選題背景

肺癌是全世界最廣泛的惡變腫瘤之一，過去的十幾年中，外皮細胞生長因子蛋白激酶酪氨酸激酶緩聚劑（EGFR-TKIs）的出現打開了肺癌醫治的新紀元。

EGFR-TKIs 可明顯改進EGFR呈陽性突然變化的非小細胞肺癌（NSCLC）病人的無進度生存期（FPS）和總生存期（OS），但另外，EGFR-TKIs 也會阻隔肌膚和消化道中的 EGFR 調整方式，并造成有關起不良事件（AE）：拉肚子、肝毒性、皮膚疾病、口腔潰瘍，間質性肺病和眼毒性等，這種不良事件危害病人的生活品質及其藥物依從。

因而，臨床醫生應掌握如何預防和控制這種不良事件，現階段一般根據減少藥物使用量、停止使用藥物或改成別的藥物來防止、控制所述不良事件。為了更強的剖析 EGFR-TKI 的安全系數，大家對以往參考文獻報導的第一代、第二代、第三代 EGFR-TKIs 的 AE 開展了探討。

研究設計

根據小結以往參考文獻中相關第一代、第二代、第三代 EGFR-TKIs 安全系數的報導，對現階段臨床醫學常見的 EGFR-TKIs 的 AE 開展有關探討。

關鍵提醒

• EGFR-TKIs 可顯著改進 EGFR 呈陽性突然變化的非小細胞肺癌（NSCLC）病人的無進度生存期和總生存期
• 在獲準的 EGFR-TKIs 中，吉非替尼最有可能造成肝毒性
• 減少使用量是減輕第二代 EGFR-TKIs 導致 AE 的最好方式
• 第一代、第二代 EGFR-TKIs 可引起各種各樣比較嚴重的肌膚反映和 AE
• 在全部 EGFR-TKIs 中，第三代 EGFR-TKIs 的 ≥3 級 AE 發病率最少
• 增加 OS 是末期 NSCLC 的最重要總體目標，但減少 AE 也十分關鍵

第一代 EGFR-TKIs 不良事件

OS 結果講解應遵照預置檢測對策，ARCHER 1050 和 NEJ009 都沒能進行所有數據分析方案，并缺憾錯過 OS 獲利。

吉非替尼

IPASS 科學研究顯示信息，吉非替尼組的普遍 ≥3 級 AE 發病率明顯小于Ⅳ、紫杉醇醫治組（3.8% vs 67.1%），吉非替尼組骨髓抑制、掉發和疲憊較基本放化療組更罕見。

另有科學研究顯示信息，吉非替尼較基本放化療更非常容易使病人產生間質性肺疾病（ILD）。另外，吉非替尼是 EGFR-TKIs 中容易造成肝毒性的藥物。

厄洛替尼

一項較為厄洛替尼與放化療在 EGFR 突變型肺癌一線醫治的國際性科學研究（OPTIMAL，CTONG-0802）顯示信息，放化療組 3-4 級 AE 的發病率為 65％，厄洛替尼某組 17％。

另外，與厄洛替尼組對比，放化療組的單核細胞減少、血細胞減少和缺鐵性貧血的發病率高些。可是，厄洛替尼是第一代 EGFR-TKIs 中最非常容易出現皮膚疾病AE的藥物。

埃克替尼

ICOGEN 科學研究顯示信息，埃克替尼組和吉非替尼組的 3-4 級 AE 發病率差別并不大（7％ vs 10％）, 埃克替尼最普遍的 AE 為疹子（40％）、拉肚子（19％）和肝毒性（8％）。

另外，一項有關埃克替尼的IV期科學研究報導了 3 例 ILD 病案，在其中 1 例身亡。因此，雖然 ILD 在埃克替尼病人中非常少見，但不良影響可能十分比較嚴重。

第二代 EGFR-TKIs 不良事件

達克替尼

一項有關達克替尼的 III 期臨床研究顯示信息，與達克替尼有關的普遍比較嚴重不良事件（3-4 級）為拉肚子（8-12.3％）和疹子（4-24％）。ARCHER 1050 臨床研究顯示信息：接受達克替尼醫治的 NSCLC 病人中，除肝毒性外，基本上全部與醫治有關的 AE 發病率均高過吉非替尼。

阿法替尼

一項多管理中心、對外開放、病例對照研究 2B 期臨床研究（LUX-Lung 7）顯示信息，阿法替尼最普遍的與醫治有關 3-4 級不良事件為拉肚子和疹子。阿法替尼和吉非替尼中間AE的總發病率沒有顯著差別。可是，阿法替尼 3-4 級 AE 總發病率高過吉非替尼（10.6％ vs 4.4％）。

第三代 EGFR-TKIs 不良事件

奧希替尼

一項科學研究顯示信息，奧希替尼最普遍的 AE 是拉肚子、疹子、皮膚干和手指甲溝炎。除此之外，與基本 EGFR-TKI 醫治對比，奧希替尼 ≥3 級 AE 發病率更低（32％ vs 41％）。可是，奧希替尼最特別注意的 AE 是心電圖檢查 QT 間期增加，其發病率為 4-10％。

科學研究結果

第一代和第二代 EGFR-TKIs 會造成各種各樣比較嚴重的肌膚反映和 AE，包含拉肚子、肝毒性等，這種都是對病人的生活品質和依從造成不好危害。

另外，與第一代 EGFR-TKIs 對比，第二代 EGFR-TKIs 更可能造成 AE，由于第二代 EGFR-TKIs 與 EGFR 蛋白激酶具備高些的感染力，進而造成更長久的 EGFR 數據信號傳輸抑止。

第三代 EGFR-TKIs不可逆地與一些突然變化的 EGFR 融合，其濃度值比融合野生型 EGFR 所需濃度值低約九倍，因而，第三代 EGFR-TKI 肌膚反映和別的不良反應相對性柔和，AE≥3 級的發病率最少。

不容置疑，奧希替尼是末期 NSCLC 一線醫治的優選藥物，可是，臨床醫生仍應依據功效、毒性及其病人的經濟發展標準等要素來挑選藥物。

權威專家見解

對非小細胞肺癌產生體制的深入分析表明了 EGFR 突然變化情況的功效。

IPASS 是一個關鍵的劃時代科學研究，它初次證實 EGFR 突然變化情況比病理學種類至關重要，而且還能夠預測分析 EGFR-TKIs 的功效。做為 EGFR 突然變化呈陽性末期 NSCLC 病人的一線治療方案，EGFR-TKIs 在病癥進度層面具備顯著優點，與放化療對比，病癥進度或身亡風險性減少了約 50％，而且安全系數優良。

在 IPASS 科學研究公布的這十年中，事后又有不一樣的科學研究探尋了不一樣 EGFR -TKIs 中間安全系數和功效的差別。

WJTOG5108L 和 CTONG 0901 較為了吉非替尼和厄洛替尼、LUX-Lung 7 較為了阿法替尼和吉非替尼、ARCHER 1050 較為了達克替尼和吉非替尼對未接受 EGFR-TKIs 醫治的末期非小細胞肺癌病人的功效。

數據顯示，第一代 EGFR-TKIs 中間的功效和安全系數無明顯差別，第二代 EGFR-TKIs 具備高些的 PFS 和毒性。雖然早已確定了第二代 EGFR-TKIs 的功效，但他們在安全系數層面的缺點巨大限定了他們做為新醫治規范的運用。

奧希替尼對 EGFR 突然變化和 EGFR T790M 抗藥性突然變化均顯示信息出顯著的抑制效果，另外還可減少野生型 EGFR 的最少過半數抑止濃度值和 AEs 發病率。

FLAURA 科學研究確認，與吉非替尼或和厄洛替尼對比，奧希替尼的一線醫治可將負相關 PFS 明顯增加至 18.9 月，并將總生存期增加至 38.6 月，而且奧希替尼組產生三級 AEs 的頻率小于規范 EGFR-TKIs 組（34％ vs 45％），去日本和亞洲地區群體的亞組中也觀查來到一致的獲利。

EGFR-TKIs 在持續發展趨勢，EGFR 突然變化的檢驗也在改進，怎樣預測分析 EGFR-TKIs 造成的 AEs 變成科學研究的網絡熱點。可是，腫瘤穿刺活檢做為入侵性手術治療具備一定的風險性，因而可能不宜整體情況較弱的病人。

應用循環系統腫瘤體細胞、循環系統腫瘤 DNA（ctDNA）和從血夜或尿里（及其別的血液）得到 有使用價值的腫瘤基本信息，進而在臨床醫學管理方法中充分發揮關鍵功效。

研究表明，ctDNA 是末期 NSCLC 病人的另一種統計分析方法。雖然 EGFR-TKIs 可造成皮膚疾病，但疹子不可以預兆 EGFR-TKI 的功效。不容置疑，奧希替尼是末期 NSCLC 一線醫治的優選藥物。

可是，應依據功效、毒性、可繼發性和成本費及其病人的經濟發展資源等來挑選藥物。增加 OS 是末期 NSCLC 最重要的總體目標，但減少 AEs 也十分關鍵。

見刊權威專家

李曉鳳 專家教授

包頭市腫瘤醫院門診

包頭市腫瘤醫院門診乳房腫瘤消化內科科室主任

二級崗主任醫生 碩導

內蒙古腫瘤消化內科領跑帶頭人；內蒙古突貢權威專家 、內蒙古大草原人才、包頭市鹿城人才；中國老年學腫瘤技術專業聯合會實行委員會；第一屆我國科研型醫院門診學好精準醫學與腫瘤 MDT 協會常委會；

第一屆我國科研型醫院門診學好精準醫學與腫瘤 MDT 協會肺癌學組常委會；我國醫師協會結直腸腫瘤技術專業聯合會腹膜腫瘤協會第一屆委員會；內蒙古自治區針灸學會腫瘤大專及腫瘤消化內科聯合會副主委；

內蒙古自治區醫師協會乳房腫瘤、腫瘤消化內科、結直腸腫瘤技術專業聯合會副主委；內蒙古自治區防癌研究會放化療、免疫力技術專業聯合會副主委；內蒙古自治區防癌研究會精準醫學與腫瘤MDT、消化系統腫瘤協會主委

孫桂麗 專家教授

內蒙古民族高校附院

內蒙古民族高校附院腫瘤科室主任

內蒙古醫師協會放化療醫生聯合會副主委

中國抗癌協會短波治療協會內蒙古自治區聯合會副主委

中西部腫瘤放療研究會婦產科腫瘤放化療協會副主委

中國抗癌協會微波加熱腫瘤短波治療協會常委會

內蒙古腫瘤聯合會常委會

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