轉自《腫瘤瞭望》

TNBC是乳腺癌中預后較差的一個類型且這類患者治療中易發生轉移，給臨床醫生和患者帶來了更多難題。在第三屆腫瘤精準診療高峰論壇暨第六屆乳腺癌個體化治療大會（COMB）上，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院的晁騰飛教授和江蘇省人民醫院的謝暉教授就TNBC患者的術后強化治療是否應用卡培他濱展開了辯論，雙方字字珠璣，各執一詞，本文將二者觀點進行了整理。

正方

晁騰飛教授

TNBC術后治療應用卡培他濱進行強化

1、為什么關注TNBC：

三陰性乳腺癌即ER-/PR-/HER2-，這類患者約占整體乳腺癌人群的12%～20%，是較為獨特的亞型，其腫瘤異質性較強，分化差，易于發生遠處轉移（峰值1-3年），且患者預后差，值得我們進一步關注。

2、為什么需要術后強化？

這與三陰性乳腺癌這一亞型的特征有關：

①TNBC與其他亞型乳腺癌比較，生存曲線在第3～5年有迅速的下降，遠期復發兩者相近。

②TNBC原發灶的大小與生存的相關性較其他類型減弱，但更易發生內臟轉移，尤其是肺和腦的轉移。

3、為什么選擇卡培他濱強化？

卡培他濱具有生存獲益較多、不良反應小、服藥便利、患者經濟負擔小等優點。

①生存獲益：FINXX研究納入了1500例淋巴結陽性或淋巴結陰性且T＞2cm，PR-乳腺癌患者，并隨機分為兩組，一組給予TX+CEX治療，另一組給予T+CEF治療，主要研究終點RFS，次要研究終點OS。結果顯示，總人群中兩組患者的RFS和OS無顯著差異，但TNBC亞組中，卡培他濱治療組的療效顯著好于對照組。

CREATE-X 是在日本及韓國進行的前瞻性、多中心、開放、隨機的3期研究，共入組900例乳腺癌新輔助治療后有殘余病灶HER2-患者或N+，隨機分為卡培他濱組（卡培他濱+標準治療）和對照組（標準治療），主要研究終：DFS，次要終點：OS，安全性等。經過5年隨訪，結果顯示，卡培他濱輔助治療可以顯著延長DFS（74.1% vs. 67.7；HR=0.70；95CI：0.53～0.93）和OS（89.2% vs.83.3%；HR=0.60；95CI：0.40-0.92）。其中，亞組分析進一步顯示TNBC獲益較大，進一步提示卡培他濱對三陰乳腺癌的潛在價值。

在2018年SABCS會議中公布的早期三陰性乳腺癌卡培他濱輔助治療GEICAM/CIBOMA研究中，876例接受手術和化療的早期三陰性乳腺癌患者按1 : 1隨機分組，分別接受8周期口服卡培他濱(448例，1000mg/m2 bid，持續14天，每3周重復)或觀察(428例)。中位隨訪7.3年，結果顯示，卡培他濱和觀察組的5年DFS率分別為79.6%和76.8%（P=0.135），5年OS率分別為86.2%和85.9%（P=0.623）。亞組分析顯示，非基底樣乳腺癌患者，卡培他濱組5年DFS率為82.6%，觀察組為72.9%（HR=0.53，P=0.02），5年OS率為89.5%，觀察組為79.6%（P=0.007）。

隨后，2019年SABCS會議中，一項納入12項研究共15457例患者的薈萃分析顯示，在TNBC輔助治療中加入卡培他濱，DFS和OS均出現明顯獲益。CBCSG-010研究結果也顯示卡培他濱組5年DFS率（86.3%vs. 80.4%；HR= 0.66；95% CI：0.44～0.99；P=0.044）、5年RFS率（89.5% vs. 83.1%；HR=0.59；95% CI：0.38～0.93；P=0.02）和5年DDFS率（89.8% vs. 84.2%；HR=0.63；95% CI：0.40～1.0；P=0.048）均顯著高于對照組，但在OS上，卡培他濱在也有獲益趨勢。

今年ASCO大會上的公布SYSUCC-001研究，460例患者按照1:1分為卡培他濱組（卡培他濱節拍化療，持續一年）和觀察組（常規臨床觀察）。結果顯示，卡培他濱組的5年DFS、DDFS均明顯優于觀察組。

基于以上研究結果，我認為對于早期TNBC患者，應該分類進行治療（如圖）。

②不良反應：綜合既往各項研究，我們可以看出，從卡培他濱存在一定的不良反應，其中粒細胞減少和手足綜合征較為突出。但與其它化療藥物相比，卡培他濱的不良反應較少，且3/4級不良反應基本沒有，患者耐受較好。因此，小馬過河時“水深水淺”，我們試了才知道。不踏出勇敢的第一步，怎么到達幸福的彼岸？而且，在SYSUCC-001研究中，91.4%患者完成了既定的1年卡培他濱治療，也驗證了卡培他濱強化治療的良好耐受性！

③便利性：為評估患者在決定治療選擇時的偏好，2010年有研究者設計了一項針對215例MBC女性患者的問卷調查，結果顯示100%的患者均更愿選擇口服卡培他濱治療，理由是卡培他濱給藥劑型更方便，并且可在家完成治療，不會耽誤工作。因此，治療便利性也是卡培他濱的又一優勢。

④經濟負擔：與其他亞型乳腺癌患者的強化治療方案相比，TNBC患者應用卡培他濱的治療費用相對低廉，減輕患者的經濟負擔。

綜上所述，卡培他濱強化治療存在極大便利性（C）、不良反應少（A）、較多生存獲益（S）、患者經濟負擔（E）小等優點，對于卡培他濱來說，為TNBC患者創造有幸福感的治療目標，簡直是一個小CASE！

在早期TNBC的之路上，誰來“陪她”？至少有一種答案可以是，“卡培他濱”，如果要在“陪她”的前面加個定語，那就是“術后陪”。相信有了卡培他濱的陪伴，更多乳腺癌患者能夠找到屬于自己的那份幸福！

反方

謝暉教授

TNBC術后卡培他濱強化治療證據不足

1、卡培他濱在TNBC術后輔助治療中的價值

TNBC患者的術后輔助治療是指針對所有TNBC患者術后進行的化療，而新輔助術后的強化治療是指經過新輔助化療后篩選出Non-pCR患者，進而進行強化治療。因此，二者含義不同不應將這兩個概念混為一談，更不能以偏概全。

GEICAM/CIBOMA研究是一項納入了全球8個國家/地區80個研究中心共876例接受過手術和化療的早期TNBC患者Ⅲ期研究，該研究將患者按照1:1隨機分為卡培他濱組和觀察組，主要研究終點為DFS，次要研究終點為OS。中位隨訪7.3年，結果顯示，卡培他濱組和觀察組的5年DFS率分別為79.6%和76.8%；HR：0.82（95% CI：0.63～1.06，P=0.136），5年OS率分別為86.2%和85.9%；HR：0.92（95% CI：0.66～1.28，P=0. 623）。亞組分析顯示，無論LN+還是LN-患者，接受卡培他濱治療獲益均不明顯。該研究也進一步提示，與觀察組相比，早期TNBC患者完成手術和標準化療后使用卡培他濱進行輔助治療并未顯著改善DFS或OS。

CBCSG-010研究在全球35個中心共納入了636例患者，其中585例TNBC患者符合入組標準并接受了治療，這是一項把卡培他濱嵌入到術后的輔助治療。隨機將患者分為兩組，對照組（n=288）接受3個療程多西他賽（T）序貫3個療程氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺（FEC）方案，試驗組（n=297）接受3個療程卡培他濱+多西他賽（XT）方案序貫3個療程卡培他濱+表柔比星+環磷酰胺（XEC）方案。主要終點是5年DFS；次要研究終點RFS、DDFS、OS和安全性。該研究結果顯示，試驗組合對照組5年DFS率（86.3%vs. 80.4%；HR：0.66；95% CI：0.44～0.99；P=0.044），但兩組患者5年OS率相似（93.3% vs. 90.7%；HR：0.67；95% CI：0.37～1.22；P=0.186）。亞組分析顯示，LN-患者的DFS并沒有顯著獲益。

SYSUCC-001研究共納入接受標準治療后的460例TNBC患者，并將其按照1:1分為卡培他濱組（卡培他濱節拍化療，劑量為650mg/m2 bid ，持續一年）和觀察組（常規臨床觀察）。主要終點為DFS，次要終點為OS、DDFS和安全性，這項試驗卡培他濱是在完成術后標準化療后繼續節拍治療。其中共計91.4%的患者完成了一年的節拍化療，在56.5個月的中位隨訪中，卡培他濱組的5年DFS率明顯優于觀察組（83% vs.73%，HR：0.63；95%CI 0.42～0.96；P=0.027），絕對獲益達到了10%。卡培他濱組的5年DDFS率也明顯高于觀察組（85% vs.76%，HR：0.56；95%CI：0.37～0.90；P=0.016）。但其OS并未顯示出顯著差異（5年OS率分別為85%和81%，HR：0.74；95%CI：0.47～1.18；P=0.203）。其亞組分析顯示，LN+患者有未顯示出顯著獲益，LN-患者獲益更加明顯。

綜合以上研究數據，卡培他濱在TNBC患者術后給藥劑量、給藥方式和給藥時間上尚未明確，獲益人群也未確定，相關指南和專家共識也未給出明確的答案。因此，TNBC術后輔助治療中的價值未定。

2、卡培他濱在TNBC新輔助治療后Non-pCR的患者的思考

進一步將TNBC患者進行分層討論，對于術前新輔助后Non-pCR的人群，CREAT-X研究探討了卡培他濱輔助治療用于這類患者的療效與安全性。該研究主要納入了900例新輔助治療后Non-pCR患者或N+患者，并隨機分到卡培他濱組（卡培他濱+標準治療組）和對照組（標準治療）。主要研究終點為DFS，次要研究終點為OS和安全性評價。結果顯示，在總人群中未出現DFS和OS的獲益，亞組分析顯示新輔助化療后Non-pCR或N+的TNBC患者，術后給予6～8個周期的卡培他濱的鞏固治療能顯著提高5年DFS（卡培他濱組為69.8%，對照組為56.1%）與OS（OS：卡培他濱組為78.8% ，對照組為70.3%）。但該研究中TNBC患者只占約30%。因此，這部分患者的獲益能否代表所有患者，我們應進一步探討。

回顧既往的研究，我們可以看出卡培他濱在安全性方面仍存在一些不足之處，CBCSG-010研究中患者3級以上AE和手足綜合征發生率較對照組較高；SYSUCC-001研究中卡培他濱組的手足綜合征發生率也非常高；CREATE-X 研究也顯示，卡培他濱組中患者3級以上AE發生率及中性粒細胞減少較為明顯，因此，應用該藥物是否能給患者帶來更好的生活質量我們還應進一步進行分析。

3、卡培他濱：TNBC術后輔助治療——想說愛你不容易

總之，如果我們能在新輔助化療后篩選出適合的部分患者，并加用卡培他濱可以使患者的生存期得到延長；但對于其他患者，盡管卡培他濱還存在服藥方便、價格相對便宜等優勢，還需進一步開展相關研究，并綜合衡量該藥物應用與否的問題。

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