三聯+貝伐珠單抗可延長結直腸癌生存；胃癌腹腔鏡的療效與安全性被證實｜腫瘤情報

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要點提示：

1. JCO：FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗顯著改善不可切除轉移性結直腸癌病人預后

2. JCO：腹腔鏡遠端胃切除術可能是局部晚期胃癌患者的標準治療選擇

3. JAMA Oncology：腹腔鏡 vs 開放式全胃切除術，安全性相當

4. Annal of Oncology：Talazoparib治療BRCA突變乳腺癌公布OS結果

5. CCR：不同時間、部位活檢的PD-L1表達和TMB也可能不同，反復檢測具有一定必要性

6. 新藥：FDA批準抗CD38抗體和Carfilzomib治療復發/難治性多發性骨髓瘤

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JCO：FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗顯著改善不可切除轉移性結直腸癌病人預后

8月20日，Journal of Oncology在線發表了一篇Meta分析，探討了三藥方案（FOLFOXIRI）和兩藥方案分別聯合貝伐珠單抗治療不可切除轉移性結直腸癌（mCRC）病人的療效差異。

論文封面截圖

這項Meta的特色是充分利用了5項高質量的臨床隨機對照試驗的入組病人一線治療的具體原始數據進行分析，并報告了臨床研究最有說服力的指標——總生存（OS）時間的情況。

研究共有846人接受FOLFOXIRI（5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合伊立替康和奧沙利鉑）+貝伐珠單抗（B）治療；851人接受的是二藥+B的方案。二藥方案為FOLFIRI（氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、伊立替康）或FOLFOX（氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、奧沙利鉑）。

大部分的病人（78%）ECOG評分為0（活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異）。病人平均年齡為61歲。

研究者發現，中位隨訪39.9月后，接受FOLFOXIRI+B方案的病人中位OS明顯長于二藥方案組（28.9 vs 24.5個月；HR=0.81，95%CI：0.72-0.91）；且各個被納入研究間沒有顯著異質性。

在次要結局指標方面，FOLFOXIRI+B方案同樣表現不俗：中位無進展生存期（PFS）明顯延長（12.2 vs 9.9個月，p<0.001），客觀緩解率（ORR）明顯增加（64.5% vs 53.6%，p<0.001），治療后R0切除率明顯提高（16.4%：11.8%，p=0.007）。

但FOLFOXIRI+B組不良事件發生率要高于二藥組（3/4級中性粒細胞減少癥：45.8% vs 21.5%，p<0.001；發熱性中性粒細胞減少癥：6.3% vs 3.7%，p=0.019；腹瀉：17.8%vs 8.4%，p<0.001）。

這一研究為歐洲腫瘤內科學會（ESMO）和美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南等已經推薦的意見——FOLFOXIRI+B方案是mCRC病人一線治療的一個選擇，添加了新的重要證據支持。

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JCO：腹腔鏡遠端胃切除術可能是局部晚期胃癌患者的標準治療選擇

8月20日，一項評估腹腔鏡次全胃切除術聯合D2淋巴結清掃術對比開放性遠端胃癌切除術治療局部晚期胃癌患者的非劣效性臨床試驗結果發表在Journal of Clinical Oncology上。

論文封面截圖

這項III期、開放標簽、隨機對照試驗納入了適合遠端次全胃切除術的、組織學證實的局部晚期胃癌患者，主要終點為3年無復發生存（RFS）率。腹腔鏡組和開放手術組間的非劣效HR上限值設定為1.43。

從2011年11月至2015年4月，1050例患者被隨機分配至腹腔鏡組（n=524）或開放手術組（n=526）。排除不符合要求的病例后，492例患者接受了腹腔鏡手術，482例患者接受了開放手術，這些患者的數據被納入統計分析。

腹腔鏡組的3年RFS率為80.3%（95%CI：76.0%-85.0%），而開放手術組的3年RFS率為81.3%（95%CI：77.0%-85.0%），log-rank P值為0.726，兩組無顯著性差異。

對外科醫生進行分層后的Cox回歸分析顯示，腹腔鏡組相比于開放手術組的HR為1.035（95%CI：0.762-1.406；log-rank P=0.827；非劣效P=0.039），達到了非劣效性的評估標準。按病理分期進行分層后的Cox回歸分析顯示，腹腔鏡組相比于開放手術組的HR為1.020（95%CI：0.751-1.385；log-rank P=0.900；非劣效P=0.030），也達到了非劣效性研究終點。

腹腔鏡組相比于開放手術組，早期并發癥的發生率（15.7% vs 23.4%；P=0.0027）和晚期并發癥（4.7% vs 9.5%；P=0.0038）的發生率都較低，特別是腸梗阻（2.0%vs 4.4%；P=0.0447）。

研究者表示：腹腔鏡遠端胃切除聯合D2淋巴結清掃術治療局部晚期胃癌患者的RFS與開放手術相當。D2淋巴結清掃術聯合腹腔鏡遠端胃切除術可能是局部晚期胃癌患者的潛在標準治療選擇。

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JAMA Oncology：腹腔鏡 vs 開放式全胃切除術，安全性相當

腹腔鏡治療Ⅰ期胃癌由于其創傷小、恢復快等優點得到醫生和患者的青睞，但其安全性一直以來是業界關注的主要問題。8月20日，中國腹腔鏡胃腸外科研究組（CLASS）在頂級期刊JAMA Oncology上發表了其成立后的第2個系列研究成果：胃癌腹腔鏡（LTG）和開腹根治性全胃切除術（OTG）安全性比較的多中心、隨機、對照臨床研究（CLASS02），結果表明LTG的安全性和OTG相當。

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該研究自2017-01至2018-09入組227例病人；最終隨訪時間截止至2018-10；通過交互式網絡應答系統將患者隨機分為腹腔鏡組113例及開腹組114例。最終有效病例為214例，剔除13例，其中腹腔鏡組105例，開腹組109例。腹腔鏡組平均（標準差）年齡為59.8（9.4）歲，開腹組為59.4（9.2）歲；大多數病例為男性。

研究內容截圖

結果顯示：兩組患者的總體發病率和死亡率無顯著差異（率差：-1.1%；95%CI：-11.8%至9.6%）；腹腔鏡組有3名患者（2.9%）出現術中并發癥，開腹組出現術中并發癥患者為4名（3.7%）（率差：-0.8%；95%CI：-6.5%至4.9%）。

此外，腹腔鏡組和開腹組的術后總并發癥發生率分別為18.1%和17.4%（率差：0.7%；95%CI：-9.6%至11.0%）；腹腔鏡組有1例病例因脾動脈出血繼發腹腔出血死亡，但兩組間的死亡率并沒有顯著差異（率差：1.0%；95%CI：-2.5%至5.2%），兩組間并發癥嚴重程度的分布相似。

CLASS02試驗的結果表明，對于經驗豐富的外科醫生而言，LTG及淋巴結清掃治療臨床I期胃癌的安全性與OTG相當。

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Annal of Oncology：Talazoparib治療BRCA突變乳腺癌公布OS結果

Talazoparib是一種PARP抑制劑；其通過抑制細胞內的DNA損傷修復通路從而殺傷攜帶BRCA基因突變的腫瘤細胞。基于EMBRACA試驗的早期結果，美國食品藥品監督管理局（FDA）于2018年底即已批準其用于治療攜帶生殖系BRCA突變、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌（MBC）患者。

8月20日，Annals of Oncology在線報告了EMBRACA試驗的長期隨訪結果。

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EMBRACA是一項III期開放標簽隨機試驗，431人入組，最終286和126人分別接受了Talazoparib治療或醫生選擇的單藥化療（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱或長春瑞濱）。所有入組對象都是攜帶BRCA基因突變且HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌患者。

2018年發表在《新英格蘭醫學雜志》的早期研究表明：與接受標準化療的患者相比，接受Talazoparib治療的患者中位PFS顯著延長（8.6 vs 5.6個月；HR=0.54，95%CI：0.41-0.71）；ORR（62.6% vs 27.2%）顯著增加；發生有臨床意義的健康惡化的時間顯著延遲（24.3個月 vs 6.3個月）。

此次報告的總生存結果表明：試驗組與標準化療組分別中位隨訪了44.9和36.8個月；中位OS組間無統計學差異（19.3 vs 19.5個月；HR=0.848，95%CI：0.670-1.073）。研究者校正試驗干預后的后續治療的影響后，組間依然沒有統計學差異。

試驗組與標準化療組1年、2年和3年的OS率分別為71%/74%、42%/38%、27%/21%。兩組3-4級不良事件發生率均在60%-70%之間；病人長期的生活質量、身體狀況以及乳腺癥狀等方面的指標，也和早期研究結論一樣，支持Talazoparib。

總的來看，Talazoparib雖不能延長OS，但可以延遲疾病進展、改善病人生活質量、緩解病人的癥狀，值得推薦。

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CCR：不同時間、部位活檢的PD-L1表達和TMB也可能不同，反復檢測具有一定必要性

8月20日，Clinical Cancer Research發布了一項研究，評估胃食管腺癌（GEA）的PD-L1表達和腫瘤突變負荷（TMB）的時空異質性和預后相關性。

研究截圖

在這項回顧性研究中，共分析了211例II-IV期GEA患者，其中有407個有PD-L1表達數據的腫瘤樣本以及319個有TMB數據的腫瘤樣本。PD-L1表達陽性的定義為使用22C3-pharmaDx分析得出綜合陽性評分（CPS）≥1，TMB水平分為低、中、高三個水平（≤5.5-15，或＞15mut/Mb）或者使用二代測序（NGS）結果的單一閾值（＜10或≥10mut/Mb）。

結果顯示，PD-L1陰性占56%，PD-L1陽性占44%；TMB低水平占50%，TMB中水平占45%，TMB高水平占5%，TMB的高低與微衛星不穩定性（MSI）相關。PD-L1表達和TMB在基線原發腫瘤和轉移瘤之間表現出明顯的空間異質性（61%和69%的一致性），以及腫瘤在化療前后的時間異質性（57%-63%和73%-75%的一致性）。PD-L1表達和TMB與OS率無顯著相關性。

結論：在GEA中PD-L1表達和TMB具有明顯的時空異質性。當獲取腫瘤樣本進行分子檢測以及決定是否采用免疫治療時，應考慮這種異質性。

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新藥：FDA批準抗CD38抗體和Carfilzomib治療復發/難治性多發性骨髓瘤

8月21日，安進（Amgen）公司和強生公司旗下楊森（Janssen）公司分別宣布，美國FDA已批準安進的卡非佐米（carfilzomib）與楊森的daratumumab+地塞米松聯合使用（DKd）的兩種給藥方案（每周一次和每周兩次），用于治療既往接受過1-3線治療的復發/難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）患者。新聞稿指出，這是首次由抗CD38抗體和卡非佐米構成的組合療法獲得FDA批準治療這一患者群體。

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這一批準是基于名為EQUULEUS的Ib期臨床試驗和名為CANDOR的III期臨床試驗。CANDOR是第一個在R/R MM患者中比較DKd與卡非佐米和地塞米松（Kd）組合治療的隨機III期臨床試驗。該研究達到了其主要終點，與接受Kd治療相比，接受DKd治療的患者的疾病進展或死亡風險降低了37%[HR=0.63；95%CI：0.464-0.854；p=0.0014（單側）]。

參考信息：

[1]Chiara Cremolini et al.Individual Patient Data Meta-Analysis of FOLFOXIRI Plus Bevacizumab Versus Doublets Plus Bevacizumab as Initial Therapy of Unresectable Metastatic Colorectal Cancer.J Clin Oncol.2020 Aug 20;JCO2001225.doi:10.1200/JCO.20.01225.

[2]Woo Jin Hyung,Woo Jin Hyung,Young-Kyu Park,et al.Long-Term Outcomes of Laparoscopic Distal Gastrectomy for Locally Advanced Gastric Cancer:The KLASS-02-RCT Randomized Clinical Trial.Journal of Oncology.2020 DOI:10.1200/JCO.20.01210

[3]Liu F,Huang C,Xu Z,et al.Morbidity and Mortality of Laparoscopic vs Open Total Gastrectomy for Clinical Stage I Gastric Cancer:The CLASS02 Multicenter Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.Published online August 20,2020.

[4]J.K.Litton et al.Talazoparib versus chemotherapy in patients with germline BRCA1/2-mutated HER2-negative advanced breast cancer:final overall survival results from the EMBRACA trial.Ann Oncol,2020 Aug 20.https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2098

[5]Katherine I Zhou,Bryan F Peterson,Anthony Serritella,et al.Spatial and temporal heterogeneity of PD-L1 expression and tumor mutational burden in gastroesophageal adenocarcinoma at baseline diagnosis and after chemotherapy.Clinical Cancer Research.2020 DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-2085

[6]http://www.globenewswire.com/news-release/2020/08/20/2081705/0/en/Genmab-Announces-Janssen-Granted-U-S-FDA-Approval-for-DARZALEX-daratumumab-in-Combination-with-Carfilzomib-and-Dexamethasone-in-Relapsed-or-Refractory-Multiple-Myeloma.html

本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：腫瘤情報組

責任編輯：Sharon

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