癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網8月14日，復宏漢霖宣布其自主開發和生產的曲妥珠單抗漢曲優（HLX02，歐盟商品名：Zercepac）正式獲國家藥品監督管理局批準上市，并獲得了原研在中國已獲批的所有適應癥，即HER2陽性早期乳腺癌、HER2陽性轉移性乳腺癌、HER2陽性轉移性胃癌。同一天，國家藥品審評中心也發布了《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則（征求意見稿）》，以“更好地滿足患者臨床可及性，并為該類藥物科學研發和評價提供技術性指導建議”。隨著首個國產曲妥珠單抗憑借國際質量獲得中歐雙批，生物類似藥相似性評價、適應癥外推等審評政策愈加積極與清晰，生物藥及生物類似藥又引發了一輪新的關注！
上世紀70年代初，DNA重組技術和淋巴細胞雜交瘤技術的出現，催生了一個新興的高新技術產業——生物制藥產業。在醫藥領域，生物技術藥物的出現極大地改善了不能治愈疾病的預后，為制藥工業帶來了革命性的變化，使其迅速成為新藥研發的新寵，是當今最活躍和發展最迅速的領域。
為提高藥物的可及性以及應對日益沉重的醫療衛生支出負擔，2005年歐盟率先發布實施了《生物類似藥指南》，并于2006年4月批準了全球首個生物類似藥，開啟了歐洲和全球生物類似藥開發的新紀元。此后，歐盟在生物類似藥的開發評價、監管政策、臨床替代使用等方面都走在全球前列。2015年3月，美國第一個生物類似藥獲批上市；2019年2月，中國有了首個生物類似藥漢利康（利妥昔單抗），開啟了中國生物類似藥元年。
生物藥是“造飛機”的大工程
我們常說的化學藥大部分是通過化學反應合成的小分子藥物，如阿司匹林，他汀類藥物等。而生物藥則通常為具有預防或治療作用的蛋白質、核酸等生物大分子藥物，比如生長激素、胰島素、抗體藥物等，這些藥物往往要通過生物工程的技術來制備，生產環節相對更為復雜，技術難度更高。
生物藥的復雜性決定了無法“精準復制”，原研不同批次間差異與類似藥與原研間差異相當
業內曾流傳過一句話，“如果說研發化學藥相當于造自行車，那研發生物藥就相當于造飛機。生物藥中的單克隆抗體類藥物，更是飛機中的戰斗機”。可見生物藥研發過程之復雜艱辛。
與小分子化學藥相比，生物藥在分子大小上要大百倍至上千倍。更為關鍵的是，生物藥的分子結構要遠比化學藥復雜。例如，化學藥如阿司匹林的分子結構，只有21個原子，而生物藥利妥昔單抗由1328個氨基酸組成，分子量達144 KD。因此，生物藥具有更大的分子量和更復雜的結構，生物藥的表征更為復雜，涉及到的相關參數數量非常龐大。
以蛋白質類的藥物，如抗體等為例，在生物合成后，抗體的結構通常會有翻譯后修飾（即PTM），包括糖基化、磷酸化等，而這些修飾，不同批次的生物藥也會不盡相同。因此，生物藥本身的復雜性決定了其研發過程的復雜性與產品本身的復雜性。即使原研生物藥不同批次之間的產品甚至都無法做到完全一致；即使是同一家公司生產的同一種生物藥，不同批次間也會有差異。
我們要注意的是，這個差異是所有生物藥的特性，并不只是生物類似藥與原研藥的差異；同時，無論是原研藥不同批次間的差異還是生物類似藥與原研藥之間的差異，都是在嚴格質量把控下、經研究證實能夠保證藥物安全有效的波動區間內的差異，對于藥物的臨床療效、安全性和質量并不會造成顯著影響。在嚴格標準的把控下，可以說生物類似藥和參照藥之間的差異性相當于同一種生物藥不同批次間的差異性。
既然說生物藥是造飛機的大工程，生物類似藥的研發也不是輕而易舉的。其技術難度和要求標準也與化學仿制藥不同。生物類似藥具有以下四個方面的重要特征[1]：
生物類似藥的特征
因此，我們說生物藥的自然多樣性和復雜的生產工藝，導致生物藥無法“精準復制”，所以根據獲準上市的參照藥進行開發，與其在質量、安全性和有效性方面具有相似性的治療性生物制品被稱為“生物類似藥”。
生物類似藥的開發需嚴格遵守相關指導原則，經過與原研藥頭對頭的藥學比對研究、臨床前比對研究、臨床比對研究等一系列科學嚴謹的研究，證實生物類似藥與原研藥的質量、臨床療效、安全性和免疫原性高度相似。監管機構也會對相關研究數據、臨床試驗現場以及生產現場進行嚴格審評核查，并依據審評核查結果決定是否批準生物類似藥的上市申請。在獲批上市后，生物類似藥也會開展大樣本量的長期真實世界研究，以便確保生物類似藥的長期安全性和在真實世界使用中的療效和安全性。綜上可見，科學的開發流程與嚴格的監管措施為成功獲批上市的生物類似藥提供了重要的質量保障。
生物類似藥的研發和審批
有著科學、嚴謹的流程
生物類似藥與參照藥等效優質，評價標準日漸積極清晰
自2005年歐盟提出生物類似藥概念以來，歐盟藥品監管機構已批準70個生物類似藥上市[1]。生物類似藥經過長期的臨床使用，顯示了良好的安全性：過去十年中，在歐盟的安全監控系統中尚未發現生物類似藥與參照藥之間存在不良反應性質、嚴重程度或發生頻率的差別[2]。相關上市前和上市后研究顯示，生物類似藥的安全性與其參照藥類似，且生物類似藥在外推適應癥中使用的安全性與參照藥類似。因此，生物類似藥在安全性方面，包括不良事件的發生率、免疫原性等，與參照藥相似，可以被安全地用于臨床實踐。
雖然生物類似藥發展起步晚于歐盟，但我們國家對于生物類似藥的發展給予了高度的支持。近年來，國家逐步明確了生物類似藥的定義，提出了生物類似藥研發和評價的基本原則，對生物類似藥的藥學、非臨床和臨床研究和評價等內容提出了具體的要求，鼓勵開發高水平高質量的生物類似藥以提高生物藥的患者可及性，促進我國生物制藥產業健康發展。
2015年，我國國家藥品監督管理局（NMPA）發布《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》文件，用于規范生物類似藥的研發與評價。2020年3月17日，繼國家藥品監督管理局藥品評審中心（CDE）發布公開征求《利妥昔單抗注射生物類似藥臨床指導原則（征求意見稿）》以來，在不到4周內，接連下發4份生物類似藥臨床指導原則的征求意見稿。2020年8月前后，CDE先后正式發布了利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、阿達木單抗生物類似藥臨床試驗指導原則。8月14日，CDE發布了《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則（征求意見稿）》，向社會各界公開征求意見。
根據該指導原則征求意見稿，“生物類似藥與參照藥的整體相似性是適應癥外推的基礎，適應癥外推應對完整的相似性證據鏈進行整體評估，藥學、非臨床及臨床的相似性證據之間應相互驗證、相互支持。適應癥外推應建立在候選藥和參照藥理化性質及生物學特性相似的基礎上，在藥物作用機制一致的適應癥之間進行。”由此可見，對于生物類似藥的相似性評價和適應癥外推，監管路徑日加清晰、明朗、積極；對于通過適應癥外推獲批的適應癥，均為具有完整相似性證據鏈、經過監管機構整體嚴謹科學評估后的審評審批結果。
以我國上市的首個生物類似藥漢利康（利妥昔單抗）為例，該藥展現出了與原研藥高度相似的質量、臨床療效與安全性，由此得到國家藥品監督管理局的批準，并獲批了原研在中國全部適應癥。國際多中心III期臨床研究顯示，該藥與原研藥物無臨床差異，安全性和療效也是一致的。并且漢利康的研發過程是遵照生物類似藥指導原則進行的，研發數據經過了國家監管機構的嚴格審評，才能最終獲批。
由此可見，生物類似藥獲批上市即意味著通過了一系列比對試驗，證明其與原研無臨床差異，臨床醫生在臨床治療時可放心使用。那么，生物類似藥是從哪些方面與原研藥進行“比對”的呢？
生物類似藥的評價注重“比對”
生物類似藥的“相似性”（biosimilarity）概念起源于生物制品工藝變更的“可比性”（comparability）研究。生物類似藥研發和評價是以“比對原則、逐步遞進原則、一致性原則、相似性評價原則”為總體思路。其中比對原則是以比對試驗證明其與參照藥的相似性為基礎，支持其安全、有效和質量可控[3]。應該采用逐步遞進的順序，分階段開展藥學、非臨床、臨床比對研究。
創新生物制品、仿制藥、生物類似藥臨床評價模式
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生物類似藥臨床有效性比對試驗：采用臨床相關且敏感的有效性終點和研究人群進行隨機對照比對試驗，同時，基于臨床相似性比對試驗的目的，等效性設計是最佳選擇，也是實現研究目的最直接的設計。
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生物類似藥的臨床試驗研究及終點的評價：臨床研究主要包括藥代動力學和/或藥效比對試驗（PK/PD）以及臨床療效和安全性比對試驗；
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適應癥外推及可互換性原則：對于生物類似藥來說，對比對試驗研究證實臨床相似的，可以考慮外推至參照藥的其他適應癥；而可互換性是指生物類似藥與參照藥高度相似，以至于患者可以安全地從對照品轉換到生物類似藥，反之亦然（轉換），并預期有相同的療效且安全性或療效不發生改變。
值得關注的是，在研究終點的選擇上，FDA和EMA均選擇客觀緩解率（ORR）為敏感性終點，在《利妥昔單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則》中也指出：主要研究終點的選擇應基于能敏感甄別出候選藥與參照藥的臨床療效差異，而腫瘤新藥臨床試驗中常用的療效終點無進展生存（PFS）、總生存（OS）并不是最敏感的指標[3]。
以利妥昔單抗為例，一項納入6個隨機對照試驗（RCT），包含1534名非霍奇金淋巴瘤（NHL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）和彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的Meta研究對國外利妥昔單抗生物類似藥和原研藥美羅華進行了臨床有效性和安全性的比較。隨訪4-24周，研究的集合結果顯示，利妥昔單抗生物類似藥的ORR與原研藥高度相似（RR 1.00，95%CI 0.95-1.05，I2=0.0%），安全性和臨床有效性與原研藥無顯著差異（p>0.05）[4]。
全球生物類似藥蓬勃發展，
真實數據的積累給了更多信心
市場規模擴展可謂一日千里
從全球生物類似藥的研發狀態來看，全球處于活躍狀態的生物類似藥共718個，其中臨床階段155個，開發階段386個。其中，單克隆抗體占整個生物類似藥的52.4%，生物類似藥的開發主要集中在“腫瘤、免疫以及血液疾病”，這三大領域研發數量占56%。
截至2020年3月，歐盟已批準65個生物類似藥，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準26個生物類似藥。在中國，270個生物類似藥處于研發狀態，約有一半處于臨床前研究階段，有10個已獲得臨床批件。截至目前，共有5個生物類似藥獲批。可以說，全球生物類似藥的研發“熱火朝天”。
全球生物類似藥研發情況
真實世界應用的長期數據增添使用信心
療效和安全性與原研藥相同生物類似藥的研發對于降低患者費用、提高患者用藥可及性的重要性不言而喻。
一項納入上市前和上市后研究的系統性分析，綜述了治療類風濕性關節炎（RA）的生物類似藥安全性，評估的生物類似藥包括TNF抑制劑（阿達木單抗、伊那西普和英夫利昔單抗）和CD20單抗。從檢索到的研究數據來看，生物類似藥的安全性與其參照藥類似。
生物類似藥上市前后安全性與參照藥對比結果
中國首個生物類似藥——漢利康（利妥昔單抗）上市初期后的數據可見：全國1552例患者的用藥數據，報告顯示，其中約80%的患者屬于初治患者，由原研藥中途轉換使用漢利康的患者比例高達近40%，反映出臨床上對漢利康的信任。安全性方面，僅約4%的患者發生輸注相關不良反應，且大部分為輕中度；尤其對于轉換患者，漢利康的輸注反應發生率更低，進一步證實了漢利康在真實世界中的安全性。
最后，我們需要肯定的是：生物類似藥的研發和審批有著科學、嚴謹的流程，其與參照藥進行了療效及安全性的嚴格比對后才會獲批上市，值得信賴。
參考文獻
[1] 《中國生物類似藥專家共識》
[2] 國家食品藥品監督管理總局. 生物類似藥研發與評價技術指導原則( 試行) ［EB /OL］. 北京: 國家食品藥品監督管理總局. 2015-02-28［2019-06-25］
[3] http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=83c6963a54c47d8d.
[4] Yang J, Yu S, Yang Z, et al. Efficacy and Safety of Anti-cancer Biosimilars Compared to Reference Biologics in Oncology: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. BioDrugs. 2019;33(4):357–371.
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