全新PD-1單抗為晚期肺癌患者帶來更多治療選擇

在2020年，替雷利珠單抗先后公布了一線鱗狀NSCLC III期注冊臨床研究（RATIONALE 307研究）及一線非鱗狀NSCLC III期注冊臨床研究（RATIONALE 304研究）取得陽性結果，并先后在剛過去的ASCO大會和即將召開的ESMO大會上進行報道，成為全球第二個全面獲得一線鱗狀及非鱗狀NSCLC III期注冊臨床研究成功的PD-1抗體。此外，替雷利珠單抗在SCLC領域的研究也取得了初步成效，顯示出良好的應用前景。替雷利珠單抗在肺癌領域的全面布局，為晚期肺癌患者帶來了更多的選擇和希望。本期將分享3例替雷利珠單抗治療晚期鱗狀NSCLC、非鱗狀NSCLC及SCLC患者的診療經過和治療思路。

1病例一：鱗狀NSCLC

病例一基本情況

一般資料：患者女性，35歲。

主訴：反復咳嗽4月，咳血絲痰1月。

現病史：患者于2019年7月出現反復咳嗽，2019年10月出現咯血絲痰，伴胸悶，于外院就診，行支氣管纖維鏡檢，病理提示肺鱗癌，于2020年2月27日來我院就診。

既往史：否認慢性病史。

基因檢測提示：EGFR基因野生型，ALK基因陰性。

支氣管纖維鏡活檢：病理提示（左肺）非角化性鱗狀細胞癌，低分化；免疫組化 P40 (+), CK5/6 (+), TIF-1 (-), Napsia A (-), Ki67 (+)。

胸部CT（2020-03-03）：左肺靶病灶直徑59 mm，縱隔3、7區及雙側肺門淋巴結病灶直徑20 mm（圖1）。

圖1：2020年3月3日，治療前胸部CT

病例一治療經過

第一階段：化療

經患者充分知情同意并簽署知情同意書后，于2020年3月4日、3月25日分別予以“多西他賽90 mg + 奈達鉑100 mg”化療2周期。

胸部CT（2020-04-18）：左肺靶病灶直徑59 mm，縱隔3、7區及雙側肺門淋巴結病灶直徑20 mm（圖2）。

療效評估：SD。

圖2：2020年4月18日，化療2周期后胸部CT

第二階段：免疫治療

經患者充分知情同意并簽署知情同意書后，分別于2020年4月20日、5月11日、6月5日、6月30日予以“替雷利珠單抗200 mg + 多西他賽90 mg +奈達鉑100 mg”化療4周期。

胸部CT（2020-06-04）：左肺靶病灶直徑26 mm，縱隔3、7區及雙側肺門淋巴結病灶直徑14 mm（圖3）。

療效評估：PR。

圖3：2020年6月4日，替雷利珠單抗治療2周期后胸部CT

病例一總結

本例患者為IIIB期左肺鱗狀NSCLC，合并肺內、縱隔、及雙側肺門淋巴結轉移，驅動基因陰性，PD-L1未檢測。經第一階段化療治療，療效評價為SD，病情平穩但無明顯緩解。予以第二階段替雷利珠單抗聯合化療治療2個周期后，病灶直徑明顯縮小，療效評價達到PR。患者經替雷利珠單抗聯合化療治療4周期后療效評價仍為PR，病情平穩，治療過程中出現的不良反應僅為皮疹，經對癥治療后緩解，安全性良好。

2病例二：非鱗狀NSCLC

病例二基本情況

一般資料：患者男性，70歲。

主訴：咳嗽、咳草綠色痰4個月。

現病史：患者4個月前出現咳嗽、咳痰，痰為草綠色。于2019年12月31日外院行PET-CT檢查提示“右肺下葉背段周圍型肺癌可能，合并全身多處轉移”。于2020年1月26日外院病理提示：（胸膜組織）浸潤性低分化癌， 結合免疫組化符合肺腺癌轉移。于2020年2月10日外院起予以“吉非替尼 250 mg qd po”治療15天后，咳嗽、咳痰無改善，漸出現皮膚鞏膜黃染，納差、乏力，小便茶色，加行1次腹腔抽液。2月25日起外院予以“埃克替尼125 mg tid po”治療12天后，原癥狀進行性加重，并腹脹，大便陶土色。患者為求進一步治療于3月8日前來我科就診。患者一般狀態差，大便陶土色，小便濃茶色。

既往史：有吸煙史、高血壓病史，具體不詳；否認其他慢性病史。

查體：患者消瘦，慢性病容，皮膚鞏膜重度黃染，全身淺表淋巴結未及腫大。右下肺呼吸音弱，兩肺少許濕性啰音，腹部稍膨隆，肝脾未觸及，移動性濁音（±），雙下肢無水腫。

ECOG PS評分：3分+。

NGS（2020-02-03）：EGFR exon16 splicing，豐度19.3%；ALK缺失突變，豐度10.78%；KRAS G12C突變，豐度15.98%；TP53 突變，豐度15.54%；PD-L1:TPS<1%；TMB36.78/Mb；MSS。

PET-CT：1.考慮右肺癌并右側胸膜、左側頸部、縱隔、腹腔及腹膜后多發淋巴結、肝左內葉、雙側腎上腺、脾臟多發轉移可能性大；雙側胸腔積液并右肺下葉膨脹不全；心包少許積液；左肺下葉細小結節，轉移待排；雙肺少許炎性病變；2.膽囊泥沙樣結石，肝內膽管擴張，考慮肝門區腫大淋巴結壓迫所致可能性大，不除外肝門區膽管受侵可能；3.全身多發骨轉移瘤；4.頭顱未見明確轉移征象。

診斷：1. 右肺腺癌，合并全身多處轉移（T2N2M1c，IVB期，EGFR exon16 splicing，ALK缺失突變，KRAS 突變，TP53 突變，PD-L1:TPS<1%，TMB36.78/Mb，MSS）；2. 梗阻性黃疸（肝門腫大淋巴結壓迫）；3. 雙側肺部感染；4. 低蛋白血癥；5. 低鈉血癥。

圖4：系統治療前胸部CT（左）和全身骨顯像（右）

病例二治療經過

第一階段：手術+對癥治療

經患者充分知情同意并簽署知情同意書后，于2020年3月13日予以膽道置管外引流、3月17日拆除置管并行膽道支架置入以改善梗阻，同時予以抗感染、胸腔抽液、唑來膦酸及對癥治療。患者二便顏色逐漸恢復正常，皮膚鞏膜黃疸逐漸改善，痰量減少，顏色變淺，血象接近正常。

EOCG PS評分：3分+，考慮予以患者抗腫瘤治療。

圖5：免疫治療前胸部CT

圖6：免疫治療前腹部CT

第二階段：免疫聯合治療

經臨床綜合考量后，考慮予以患者免疫聯合靶向藥物治療。患者經充分知情同意并簽署知情同意書后，予以“安羅替尼 + 替雷利珠單抗”免疫聯合治療。

（1）免疫聯合治療2周期：

EOCG PS評分：1-2分。

實驗室指標：總膽紅素 23.2 umol/L，CEA 11 ug/L，ALB 33.5 g/L。

右肺靶病灶腫瘤直徑：15×20 mm。

療效評價：縮小的SD。

圖7：免疫聯合治療2周期后胸部CT

（2）免疫聯合治療4周期：

EOCG PS評分：1-2分。

實驗室指標：總膽紅素 20 umol/L，CEA 7.28 ug/L，ALB 33.5 g/L。

右肺靶病灶腫瘤直徑：13×20 mm。

療效評價：縮小的SD。

圖8：免疫聯合治療4周期后胸部CT

病例二總結

患者為老年男性，確診為“右肺腺癌，合并全身多處轉移（T2N2M1c，IVB期，EGFR exon16 splicing，ALK缺失突變，KRAS 突變，TP53 突變，PD-L1:TPS<1%，TMB36.78/Mb，MSS）”。外院一線予以靶向藥物吉非替尼治療15天后疾病進展（PD），外院二線予以靶向藥物埃克替尼治療12天后再次PD。對患者進行充分的生物標志物篩查后，本院三線予以替雷利珠單抗聯合安羅替尼治療后，療效評價為縮小的SD，EOCG PS評分從3～4分降至1～2分，意味著患者不僅獲得了持久免疫應答，生活質量亦得到顯著改善。治療過程中不良反應輕微，安全性良好，患者可以耐受。

3病例三：SCLC

病例三基本情況

一般資料：患者男性，60歲。

主訴：咳嗽1月，呼吸困難伴聲嘶、吞咽梗阻感2周。

既往史：患者長期吸水煙；否認其他慢性病史。

ECOG PS評分：2分。

頭顱MRI及骨ECT（2020-04-26）：未見明顯轉移。

胸部CT（2020-04-26）：右肺下葉腫物伴遠端阻塞改變；縱隔、右肺門多發淋巴結轉移；心包積液及右側胸腔積液。

腫瘤長徑：10.6 cm。

會診外院病理（2020-04-27）：（右肺）小細胞癌。癌細胞免疫組化：CD56 (+) ，CgA (+) ，Syn (-) ，TTF-1 (+) ，Ki67 (+約90%) ，CK7 (-) ，P40 (-) ，CK5/6 (-)。

診斷：1. 右肺小細胞肺癌并心包轉移（廣泛期，T4N2M1a，IVA期）。

圖9：替雷利珠單抗治療前胸部CT

病例三治療經過

經患者充分知情同意并簽署知情同意書后，于2020年4月27日、5月19日、6月11日、7月2日、7月24日、8月15日行“替雷利珠單抗200mg d1”+“依托泊苷(VP-16) 180 mg d1-2，160 mg d3”+“卡鉑 500 mg d1”治療6周期。

腫瘤長徑：1.3 cm。

ECOG PS評分：1分。

療效評估：PR。

圖10：2020年7月24日，替雷利珠單抗治療4周期后胸部CT

病例三總結

患者為老年男性，確診為“右肺小細胞肺癌并心包轉移（廣泛期，T4N2M1a，IVA期）”。考慮到化療與免疫治療具有協同抗腫瘤作用，予以患者替雷利珠單抗聯合依托泊及鉑類治療后，PS評分從2分下降至1分，腫瘤長徑從10.6cm縮小至1.3cm，右肺靶病灶和心包非靶病灶均明顯縮小，總體療效評價達到PR，不良反應輕微，安全性良好，患者可以耐受。

專家點評

隨著肺癌治療進入精準治療時代，越來越多的研究提示化療藥物與免疫治療藥物聯合應用可能具有協同抗腫瘤作用。一項替雷利珠單抗聯合化療一線治療肺癌多隊列II期RATIONALE 206研究顯示出全面的良好療效，其中非鱗癌隊列中ORR達到43.8%，DCR達到93.8%，且不論PD-L1表達水平均可獲益，中位PFS達到9個月，18個月OS率高達74%；而鱗癌治療隊列中，ORR可達80%，DCR達到93.3%，亦體現出良好的治療前景。此外，SCLC隊列中，ORR達到77%，DCR達到88%，中位OS達到15.6個月，中位PFS達到6.9個月。在整個研究過程中，替雷利珠單抗相關的AE以輕、中度為主，導致治療終止的AE發生率低，患者整體耐受良好。

替雷利珠單抗全面且優異的抗腫瘤作用可能是基于其獨特的藥學結構——替雷利珠單抗是目前唯一一個對Fc段進行了特殊基因工程改造的PD-1單抗，可以避免Fc段與FcγR效應細胞的結合，最大限度地降低了ADCP可能性，從而避免T細胞消耗，增強了藥物的抗腫瘤活性。此外，替雷利珠單抗的Fab段具有獨特的抗原結合表位，與靶點親和力更強，解離速率較帕博利珠單抗和納武單抗約放緩100倍和50倍，或可更徹底持久地阻斷PD-1與PD-L1的結合，降低脫靶效應發生幾率。

目前首個成功的、樣本量最大的、針對中國人群一線治療晚期肺鱗癌的大型III期RATIONALE 307研究結果顯示，對比傳統化療方案，替雷利珠單抗聯合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑方案能夠顯著提升患者無進展生存時間（7.6個月 vs 5.5個月）、提高患者的客觀緩解率（ORR）（74.8% / 72.5% vs 49.6%）、改善患者的持續緩解時間（DOR）（8.6 / 8.2個月 vs 4.2個月）。此外，替雷利珠單抗聯合化療一線治療晚期非鱗癌患者的III期Rationale-304研究也已獲得統計學意義上PFS的顯著提升，并即將公布具體研究數據。一項比較替雷利珠單抗聯合依托泊苷及卡鉑/順鉑化療與安慰劑聯合托泊苷及卡鉑/順鉑化療，一線治療廣泛期SCLC的療效和安全性的III期研究也正在進行中，研究將在中國開展，令人非常期待其研究結果的公布。

基于替雷利珠單抗優異的研究結果及抗腫瘤效應，本期病例1及病例3例患者均考慮予以替雷利珠單抗聯合化療治療。結果提示，無論是鱗狀NSCLC還是SCLC，替雷利珠單抗均顯示出良好獲益，不僅病灶直徑明顯縮小，療效評價均達到PR，同時也獲得了持久免疫應答和長期預后生存，安全性良好，患者可以耐受。

對于病例2患者，TMB較高，同時伴有KRAS 和TP53 突變及PD-L1低表達，在經過靶向藥物一線及二線治療后均未得到有效緩解，因此在治療上需要進行更多考量。有研究顯示，高TMB、 KRAS突變、TP53突變的NSCLC患者，可以獲得更好的ORR和更長的PFS 及OS。此外，還有研究顯示，免疫治療聯合抗血管生成藥物及化療對比僅抗血管生成藥物聯合化療一線治療晚期NSCLC，患者的PFS（8.3 vs 6.8個月）和OS（19.2 vs 14.7個月）均得到了明顯延長。

肺癌的發病率久居惡性腫瘤首位，其生物學標志物對肺癌的診斷、病情、療效及預后判斷有著非常重要的臨床意義。病例2患者經過充分的生物標志物篩選和臨床綜合考量，予以替雷利珠單抗聯合抗血管生成藥物治療后，患者不僅獲得了明顯縮小的SD，獲得了持久的免疫應答，同時顯著改善了生活質量、延長了預后生存。

基于優異的研究數據，替雷利珠單抗作為全球第二個全面獲得一線鱗狀及非鱗狀NSCLC III期注冊臨床研究成功的PD-1抗體，適應癥獲批可期，同時也在SCLC領域顯現出良好的應用前景，將為我國晚期肺癌患者帶來更多、更優的治療選擇。（中國醫學論壇報今日腫瘤）

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