晚期肺鱗癌？小細胞肺癌腦轉移？特殊Fc段改造PD1單抗顯奇效

替雷利珠單抗是目前唯一一個對Fc段進行了特殊基因工程改造的PD-1單抗，也是目前全球第二個、國內第一個全面獲得一線鱗狀及非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）III期注冊臨床研究成功的PD-1抗體，同時在小細胞肺癌（SCLC）領域的研究也取得了初步成效，顯示出良好的應用前景。

本期將分享2例替雷利珠單抗治療晚期鱗狀NSCLC及SCLC患者的診療經過和治療思路。

1病例一：鱗狀NSCLC

病例一基本情況

一般資料：患者男性，62歲。

主訴：頸部腫大1月，加重1周。

現病史：患者于2020年5月觸及雙側鎖骨上區腫物，約鴿子蛋大小，無疼痛、發熱，未行特殊處理。后自覺腫物明顯增大，頸部脹滿感，同時出現進食梗阻癥狀，于外院就診提示惡性腫瘤可能，于2020年6月3日行縱隔占位穿刺活檢，病理提示鱗狀細胞癌。患者為求進一步診治，2020年6月4日就診于我院。

既往史：有慢性支氣管炎、支氣管擴張病史；否認慢性病史；否認吸煙飲酒史。

查體：雙側鎖骨上區腫物，最大直徑約1.5 cm，質硬，活動度差，無壓痛。余查體未見明顯異常。

ECOG PS評分：0-1分。

KPS評分：90分。

胸部CT（2020-03-03）：左肺靶病灶直徑59 mm，縱隔3、7區及雙側肺門淋巴結病灶直徑20 mm（圖1）。

PET-CT（2020-06-07）：1.雙下頸部、雙側鎖骨上、縱隔、左肺門、右側內乳區、膈腳后、腹膜后、腹腔多發淋巴結轉移伴高代謝，考慮左肺癌來源；左肺結節伴高代謝，考慮轉移。2.右肺片狀密度增高灶，局部伴略高代謝，首先考慮炎癥；雙肺肺氣腫。

縱隔穿刺活檢（2020-06-03）：（縱隔）低分化癌，較符合鱗狀細胞癌。免疫組化：CK5/6小灶+，P63部分+，CK7 (-)，TTF (-)，CD5 (-)，Ki-67陽性率70%。

顱腦MRI（2020-06-09）：增強掃描未見異常。

診斷：1. 左肺中心性鱗癌（cT4N3M1c，IVb期），伴多發淋巴結轉移；2.慢性支氣管炎、支氣管擴張。

病例一治療經過

經患者充分知情同意并簽署知情同意書后，于2020年6月11日、7月2日、7月27日、8月19日分別予以免疫聯合化療方案“替雷利珠單抗200 mg d0 + 白蛋白紫杉醇300 mg d1 + 卡鉑400 mg d1，q3w，ivgtt”治療。

療效評價：PR。

病例一總結

本例患者為左肺中心性鱗癌（cT4N3M1c，IVb期），伴多發淋巴結轉移、左肺轉移。經替雷利珠單抗聯合化療治療，2個周期后左肺病灶和多發淋巴結轉移病灶直徑均明顯縮小，療效評價達到PR。

患者目前已聯合用藥4周期，療效持續PR，PFS近3個月，病情平穩，治療過程中未出現明顯消化道反應及骨髓抑制，安全性良好。

2病例二：SCLC

病例二基本情況

一般資料：患者男性，46歲。

主訴：刺激性干咳10余天，頭暈7天。

現病史：患者于2020年1月25日因“刺激性干咳10余天，頭暈7天”就診于外院，行胸部CT檢查提示“左肺門占位性病變”，頭顱CT檢查提示“小腦區囊性灶”，患者為求進一步治療就診于我院。

既往史：有高血壓病史、心動過緩病史，具體不詳；否認其他慢性病史；否認吸煙史，偶爾飲酒。

查體：雙側鎖骨上未觸及腫大淋巴結。雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，心臟聽診未及明顯異常。余查體未見明顯異常。

ECOG PS評分：1-2分。

胸部CT：1.左中心型肺癌并左肺門淋巴結轉移；2.考慮左肺纖維灶。

頭頸MRI：1.結合病史，腦多發轉移瘤；2.篩竇炎。

支氣管鏡/纖維支氣管鏡檢：左肺粘膜腫脹。

細胞學氣管鏡刷檢涂片：查到癌細胞（考慮小細胞型）。

左肺穿刺活檢：（左肺）結合免疫組化，符合小細胞癌。免疫組化：CKpan (+)、syn (+)，CgA (+)、CK56 (+)、CK7 (+)、TTF-1 (+)、CK5/6 (-)、P40 (-)、Ki-67 90%。

診斷：1. 左肺上葉小細胞癌（廣泛期，cT3N1M1，IV期），左肺門淋巴結轉移、多發腦轉移；2.右肺上葉結節；3. 高血壓病（3級，極高危）；4. 竇性心動過緩。

病例二治療經過

經患者充分知情同意并簽署知情同意書后，考慮予以免疫聯合化療治療。于2020年2月7日先行1周期EP方案化療：“依托泊苷（VP-16）0.1g d1-4 + 卡鉑500 mg d1，q3w，ivgtt”；

于2020年2月6日至3月6日間行全腦放療（46Gy/23f）；于2020年2月28日起行免疫聯合化療：“替雷利珠單抗200 mg d1 + 依托泊苷 0.1g d1-4 + 卡鉑500 mg d1，q3w，ivgtt”，至今已應用替雷利珠單抗治療9周期。

（1）治療2周期

療效評價：PR。

（3）治療4周期

療效評價：持續PR。

（3）治療6周期

PET-CT：無高代謝區。

療效評價：CR。

總結

本例患者為“左肺上葉小細胞癌（廣泛期，cT3N1M1，IV期），伴左肺門淋巴結轉移、多發腦轉移”，考慮予以免疫聯合化療。為明確并監測患者可能出現的毒副反應，先予以患者1周期EP方案化療，同時予以全腦放療1個月。

患者未出現明顯不良反應，予以患者加用替雷利珠單抗免疫治療2周期，療效評價即達到PR，治療6周期后療效達到CR。隨訪至今PFS已超過7個月，療效持續CR，安全性良好，患者可以耐受。

專家點評

腫瘤的治療已經進入精準治療時代，對于驅動基因陽性的肺腺癌，靶向治療取得了非常大的成果。

但對于病例一患者，由于鱗狀NSCLC一直沒有找到明確的驅動基因，治療仍然停滯于化療時代，一線治療的中位生存期均不足1年，鱗狀NSCLC在近20年來生存獲益提高相當有限。

同樣，對于病例二患者，廣泛期小細胞肺癌（SCLC）在近30年來也只能依賴含鉑化療方案，OS僅為10～12個月，且目前已開展的分子靶向單藥或聯合化療或聯合抗血管生成藥物在SCLC治療領域的研究中，均未證實明確的生存獲益，難以滿足患者生存需求。

此外，SCLC因其侵襲力強、瘤體倍增時間短、早期即可發生遠處轉移，而成為惡性程度最高的肺癌類型。

約有15％的患者在確診時已存在腦轉移，這類患者中位生存期僅為4～6個月，預后極差。

在鱗狀NSCLC領域，KEYNOTE 407研究開啟了一線鱗癌免疫聯合治療的新時代，但該研究納入的中國患者較少，盡管后續進行了中國人群擴展研究，但也僅納入了125例中國鱗癌患者，

且其中接受免疫聯合化療方案的患者僅65例，仍不足以滿足我國一線免疫聯合治療的大樣本量的三期臨床研究需求。隨著后續多項研究的失敗，一線鱗狀NSCLC患者再次陷入治療選擇上的困難。

一項替雷利珠單抗聯合化療一線治療肺癌的多隊列II期RATIONALE 206研究顯示，鱗癌隊列治療ORR可達80%，DCR達到93.3%，體現出良好的治療前景。

隨后，今年ASCO上公布的、針對中國人群的大型III期RATIONALE 307研究顯示，對比傳統化療方案，替雷利珠單抗聯合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑方案能夠顯著提升患者無進展生存時間（7.6個月 vs 5.5個月）、提高患者的客觀緩解率（ORR）（74.8% / 72.5% vs 49.6%）、改善患者的持續緩解時間（DOR）（8.6 / 8.2個月 vs 4.2個月）。

病例一鱗狀NSCLC患者經替雷利珠單抗治療，起效快速，獲得持續PR，安全性良好。

在SCLC領域，有研究提示免疫聯合化療一線治療廣泛期SCLC，相比單純化療OS顯著延長近3個月，且一年后仍有23%的患者持續緩解。

此外，另一項全球多中心研究也顯示，聯合治療方案的中位OS（12.3 vs 10.3個月）和中位PFS（5.2 vs 4.3個月）明顯延長，疾病進展風險降低23%，提示化療藥物與免疫治療藥物可能具有協同抗腫瘤作用。

一項替雷利珠單抗聯合化療一線治療肺癌的多隊列II期RATIONALE 206研究顯示，SCLC隊列中替雷利珠單抗聯合依托泊苷和鉑類的ORR達到77%，DCR達到88%，中位OS達到15.6個月，中位PFS達到6.9個月。

研究過程中，替雷利珠單抗相關的AE以輕、中度為主，患者整體耐受良好。病例二SCLC患者免疫聯合化療及全腦放療，療效達到CR，PFS已超過7個月，極大地延長了預后生存。

本期2例患者的優異療效可能是基于替雷利珠單抗的獨特結構優勢——替雷利珠單抗對Fc段進行了特殊基因工程改造，可以避免Fc段與FcγR效應細胞的結合，最大限度地降低ADCP可能性，從而避免T細胞消耗，進而增強藥物的抗腫瘤活性。

此外，替雷利珠單抗的Fab段具有獨特的抗原結合表位，與靶點親和力更強，解離速率較帕博利珠單抗和納武單抗約放緩100倍和50倍，或可更徹底持久地阻斷PD-1與PD-L1的結合，降低脫靶效應發生幾率。

無論是鱗狀NSCLC還是SCLC，在既往均是肺癌領域的治療難點。本期兩例患者，經替雷利珠單抗治療后均獲得快速免疫應答和深度緩解，同時靶病灶和非靶病灶都獲得了深度緩解，顯現出較強的抗腫瘤療效。

免疫治療開辟了腫瘤治療的新途徑，隨著研究者們不斷深入探索，也必將給肺癌的研究帶來更多啟發和思考，也期待替雷利珠單抗作為目前全球第二個、中國第一個全面獲得一線鱗狀及非鱗狀NSCLC III期注冊臨床研究成功的PD-1抗體，能夠早日獲批適應癥，成為我國肺癌患者的福祉。

腫瘤的治療日新月異，每一天在世界各地醫藥研發中心里都會有新藥誕生。正是藥物的不斷更新，大部分腫瘤的五年生存率已經超過40%，癌癥正向慢性病方向轉化。

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