癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網創作者：張繼巍
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上一期簡易給大伙兒共享了在藥物臨床研究中挑選聯合醫治時可能碰到的幾類狀況，及其聯合醫治在具體運用中存有的一些難題。當期將關鍵為大伙兒詳細介紹I期抗腫瘤聯合醫治劑量探尋臨床研究常見到的BOIN Comb設計。
BOIN Comb設計是在BOIN設計的理論框架下，對于I期抗腫瘤聯合醫治劑量探尋臨床研究搭建的設計方式。該設計由香港理工大學統計分析和精算學系Lin R和Yin G倆位專家學者明確提出。
BOIN Comb設計的關鍵目地：為I期藥物聯合醫治臨床研究中探尋較大 承受劑量出示高效率、科學研究和行得通的方式。
BOIN Comb設計的基礎理論來源：依據計劃方案中要求的總體目標毒副作用幾率先測算出劑量調整的區段邊界值（λe和λd）；隨后依據當今劑量水平產生的劑量約束性毒副作用（DLT）受試者數或是DLT發病率，融合劑量調整的邊界值，分辨下一批受試者的入組劑量水平；另外根據當今劑量水平受試者信息內容，運用貝葉斯公式，測算候選劑量水平（由于是聯合醫治，下一批受試者入組的劑量水平可能有很好多個，大家把這好多個劑量稱下一批受試者入組的候選劑量）落入劑量調整區段（λe，λd）的后驗概率；最終從候選劑量中挑選出后驗概率值較大 的劑量，做為下一批受試者入組的劑量水平。
值的留意的是，BOIN Comb設計在挑選下一批受試者入組的劑量水平時，在雙藥聯合實驗中，只考慮到了兩個候選劑量（圖1中的灰黑色實線箭頭符號表明），沒有考慮到直線劑量水平（圖1中深藍色虛線箭頭符號表明）。因為考慮到的候選劑量并不是許多 ，因而在操作過程中非常簡單易完成。
例如下面圖1中的事例，藥物A有3個劑量水平，藥物B有五個劑量水平，則一共有15個組成劑量水平。假定當今組成劑量水平為A2B2（圖1中翠綠色實芯圓形表明），這時依據標準判斷下一批受試者必須增長到高些劑量水平。
在BOIN Comb設計中，比A2B2高些的下一個劑量水平大家只是考慮到A2B3和A3B2，沒有考慮到直線的劑量水平A3B3，這是由于相對性于A2B2，A3B3對藥物A和藥物B另外都開展了劑量增長，但A2B3和A3B2只是只對在其中一個藥物開展了劑量增長。相對性于2個藥物另外都劑量增長，只是只對一個藥物劑量增長更傳統，對受試者本身的安全系數和毒副作用也更合乎社會學。另外都沒有考慮到直線劑量水平A3B1和A1B3，這是由于這兩個劑量水平跟A2B2劑量水平中間的關聯較為模糊不清，我們無法簡易確定她們中間的劑量尺寸關聯。
圖1 雙藥聯合實驗中BOIN Comb設計劑量增長是候選劑量水平圖
BOIN Comb設計操作流程：
流程一：從受試者的安全系數考慮到，第一批受試者入組到最少劑量水平(1, 1)。這兒還可以不從最少劑量水平剛開始，依據計劃方案設計及其對劑量水平安全系數的掌握度，能夠挑選從別的劑量水平剛開始增長實驗。
流程二：若當今聯合劑量為(j, k)，依據劑量調整標準為下一組受試者分派劑量。該標準是依據計劃方案中設置的總體目標毒副作用幾率，在實驗剛開始前由統計師形成并附在計劃方案中。BOIN Comb應用劑量調整標準時，特別注意下列事宜：
A. 當調整標準特定劑量上升時（即DLT發病率≤λe），則增長到(j 1,k)或(j,k 1)兩個劑量水平落入（λe，λd）中后驗概率值更高的哪個。當(j 1,k)和(j,k 1)兩個劑量水平落入（λe，λd）中后驗概率值相同時，則任意等幾率選擇在其中之一做為需上升到的劑量。(j 1,k)或(j,k 1)的后驗概率值能夠根據BOINpc端手機軟件中的“BOIN COMB”控制模塊形成。
B. 當調整標準特定劑量減少時（即DLT發病率≥λd），則下降到(j?1,k)或(j,k?1) 兩個劑量水平落入（λe，λd）中后驗概率值更高的哪個。當(j?1,k)和(j,k?1)兩個劑量水平有相同的后驗概率時，則任意等幾率選擇在其中之一個做為需低到的降劑量。
C. 假如實驗顯示信息當今劑量水平毒副作用過高做到了計劃方案中要求的安全性界值時，從受試者安全系數視角考慮到，則當今及高些劑量水平將被去除，這種劑量水平也就沒法入組新的受試者。
D. 如當今劑量被去除,全自動減少劑量至下一個較低的劑量水平對受試者開展醫治（參照流程B）。假如最少劑量水平被去除，則提早停止實驗以保證 受試者安全性。在這里狀況下，將沒法明確較大 承受劑量(MTD)。
E. 要是沒有考慮一切管理決策(即上升,減少或去除劑量)標準，則再次在當今劑量水平醫治下一組受試者。
F. 假如當今劑量是最少劑量水平但按調整標準仍需減少劑量，則仍在當今最少劑量水平醫治下一組受試者，若有DLT的受試者數做到了去除界限，則提早停止實驗以保證 受試者安全性。
G. 假如當今劑量是最大劑量水平但按標準仍需上升劑量，則仍在當今最大劑量水平醫治下一組受試者。
流程三：反復流程二直到做到計劃方案設置的較大 樣本數，或在當今劑量水平上醫治的受試者總數做到計劃方案要求的受試者數，而且依據劑量調整標準當今管理決策為維持當今劑量水平時，提早停止實驗。
下邊根據一個簡易的實例，讓大伙兒體會下BOIN Comb設計在具體實例中的運用。
早期臨床實驗說明，只靠藥物A不能防止腫瘤生長發育和侵蝕，但聯合運用藥物B可協作抑止和消散腫瘤生長發育。因此進行了一項藥物A聯合藥物B醫治某實體腫瘤的臨床研究。在I期劑量探尋實驗中，為了尋找在藥物A聯合藥物B標準下的MTD，設置藥物A現有4個劑量水平，各自為120Mg、160Mg、200mg和240Mg；藥物B現有4個劑量水平，各自為15mg、25mg、50mg和75mg。則藥物A聯合藥物B的組成劑量水平一共有16個，見下圖2所顯示。
圖2 藥物A聯合藥物B的組成劑量水平圖例
一樣設定目標毒副作用幾率為33%，樣本數設置為60例某實體腫瘤病人，入組序列尺寸設置為2。另外設置劑量增長的安全性界值λ=0.95（即在當今劑量水平，依據之后的入組受試者數和出現的DLT數。測算DLT發病率超過計劃方案中設置的總體目標毒副作用幾率的幾率，記為λ。當該值高于或等于0.95時，當今劑量水平及其高些劑量水平被去除，不可以在去除的劑量水平入組新的受試者）。依據之上信息內容能夠獲得BOIN Comb設計的劑量調整決策表及其設計流程表，如圖所示3和圖4所顯示。
圖3 BOIN Comb設計劑量調整決策表圖例
圖4 BOIN Comb設計流程表
仔細的閱讀者可能會發覺，圖3和圖4的結果跟大家前邊共享的BOIN設計一樣，是的沒有錯，便是一樣的。由于BOIN Comb設計是根據BOIN設計的基礎理論，因而她們的流程表和劑量調整決策表有一樣的，要是總體目標毒副作用幾率一樣，里邊的標值便是一模一樣的。
在該實例中，大家從最少組成劑量水平（A1B1：120MgA 15mgB）剛開始給藥，詳盡的增長全過程如圖所示5所顯示。
圖5 藥物A聯合藥物B劑量增長全過程平面圖
最先，在A1B1入組2例受試者，結果未出現DLT。這時依據圖3劑量調整決策報表必須上升劑量水平，而可列舉的增長劑量水平為A1B2和A2B1，根據測算這兩個劑量水平落入（0.26，0.395）區段中的后驗概率值，最終挑選A1B2水平做為從A1B1要上升到的總體目標劑量水平。在A1B2上架入組2例受試者，在DLT評定窗內也未發覺DLT，用一樣的方式歷經測算必須增長到A2B2。依次類推，反復一樣的全過程，直至進行全部實驗。最終依據保序重歸在全部組成劑量水平中挑選的MTD為A4B2。
之上簡易共享了BOIN Comb設計的理論基礎，并根據實例詳細介紹該設計的操作步驟。從上邊的步驟中大伙兒能夠看得出，該設計實際操作簡易，步驟全透明，便于了解，針對新手或是非統計專業的臨研人而言，非常容易把握。僅限于自己描述工作能力和邏輯思維能力比較有限，若有不對，勞煩不吝賜教。大量詳細資料，還請大伙兒閱讀文章有關論文參考文獻。
論文參考文獻
Lin R. and Yin G. (2017) Bayesian Optimal Interval Design for Dose Finding in Drug-combination Trials , Statistical Methods in Medical Research, 26, 2155-2167.
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