聽宋傳貴教授聊聊PI3K信號通路與PI3Kα抑制劑

乳腺癌是女性中最為常見的惡性腫瘤，且發病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅女性健康。

近年來發現，磷脂酰肌醇３-激酶（PI3K）介導的信號通路在乳腺癌的發展中發揮著重要作用，以此信號通路中的關鍵分子為靶點的抗癌治療成為了近幾年的研究熱點，其中PI3Kα抑制劑已取得突破性進展。

近日，醫脈通有幸邀請到了福建醫科大學附屬協和醫院乳腺外科宋傳貴教授，就“PI3K信號通路的研究進展，以及PI3Kα抑制劑在乳腺癌治療中的價值“進行分享。

宋傳貴 教授

福建醫大附屬協和醫院乳腺外科 行政副主任

主任醫師、博士生導師、復旦大學（上醫）腫瘤學博士

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員

中國腫瘤學會乳腺癌專家委員會委員

中華醫學會腫瘤分會乳腺癌學組委員

醫脈通：什么是PI3K信號通路？其在乳腺癌中發揮著什么樣的作用？

宋傳貴教授：PI3K信號通路是細胞內重要的信號轉導通路之一，也是癌細胞中常見的異常表達信號通路。

PI3K信號通路參與了細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節，PI3K、Akt和mTOR是該通路的3個重要“連接點”，其中PI3K通過將PIP2轉化為PIP3激活下游效應因子，在該通路中扮演著關鍵角色^1-3（圖1）。

圖1 PI3K/Akt/mTOR信號通路是調節蛋白質合成的主要信號通路，促進細胞周期進展，細胞生存、增殖和分化。

注：AKT，蛋白激酶B；mTORC1，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物 1；mTORC2，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物 2；PDK1，磷酸肌醇依賴性激酶-1；

PI3K，磷脂酰肌醇 3-激酶；PIK3CA，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶，催化亞基 α；PIP2，磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸；PIP3，磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸；PTEN，磷酸酶和張力蛋白同源物；RTK，受體酪氨酸激酶

PI3Ks是一種脂質激酶蛋白家族，分為三類（I，II和III），各亞型的結構與功能各異，目前研究最廣泛的為I類PI3K。I類PI3Ks可細分為IA和IB兩個亞型，由一個調節亞基（p85）和一個催化亞基（p110）組成，其中催化亞基p110有四種亞型結構，所以I類PI3Ks又可分為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ以及PI3Kγ。PI3Kα分布于各組織器官，與癌癥密切相關⁴。

乳腺癌的發生與PI3K信號通路的異常激活及其相關基因突變有關，最常見的突變基因為PIK3CA（組成PI3Kα的p110α由該基因編碼）。研究發現，約40％的HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者會發生PIK3CA基因突變⁵。

此外， PI3K信號通路轉導異常與乳腺癌內分泌治療耐藥密切相關，內分泌耐藥模型中可見PI3K通路常過度活化⁶。總之，針對PI3K信號通路的靶向治療可抑制腫瘤細胞的生長增殖，促使其凋亡，且聯合內分泌治療可產生協同效果。

醫脈通：日前，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）公布，在研新藥PI3Kα抑制劑Inavolisib（GDC-0077）已在中國獲批臨床試驗。您能否介紹一下這一抗癌新藥及其作用機制？

宋傳貴教授：Inavolisib是一種PI3Kα特異性抑制劑和突變體降解劑，相較于其他PI3Ks，其對PI3Kα的選擇性更強（Inavolisib對PI3Kα的選擇性是對其他I類PI3K亞型的300倍）。

此外，Inavolisib可以蛋白酶體依賴性方式誘導p110α突變體降解，使PI3K異常表達信號通路無法被激活，從而更強力、更持久地抑制腫瘤細胞增殖和生長（圖2）。在PIK3CA突變型乳腺癌移植瘤模型中，Inavolisib單藥及與抗雌激素聯合治療均顯示出抗腫瘤活性⁷。

圖2 inavolisib的作用機制

注：AKT，蛋白激酶B；mTORC1，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1；mTORC2，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物 2；PDK1，磷酸肌醇依賴性激酶-1；PI3K，磷脂酰肌醇 3-激酶；

PIK3CA，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶，催化亞基 α；PIP2，磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸；PIP3，磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸；PTEN，磷酸酶和張力蛋白同源物；RTK，受體酪氨酸激酶；Ser473，絲氨酸 473；Thr308，蘇氨酸 308

目前有兩項Inavolisib臨床研究正在開展。一項為開放標簽、劑量遞增的I/Ib期研究，評估在PIK3CA突變、HR陽性/HER2陰性轉移性乳腺癌患者中，Inavolisib單藥和聯合內分泌治療+CDK 4/6抑制劑哌柏西利的療效和安全性（圖3）。

結果提示，Inavolisib單藥及聯合治療均顯示出抗腫瘤活性，以及可控的安全性^8-10。

圖3 一項在PIK3CA突變、HR陽性/HER2陰性轉移性乳腺癌患者中評價Inavolisib單藥和聯合內分泌治療 + 哌柏西利的 I/Ib 期研究（NCT03006172）

在A組中，Inavolisib單藥治療顯示出初步抗腫瘤活性和可控的安全性，20例患者中有5例觀察到部分緩解，最佳總體緩解率（best overall response，BOR）達25%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）達45%，并確定最大耐受劑量為9mg⁸。

在B組中，Inavolisib+標準來曲唑+哌柏西利同樣表現出良好的初步抗腫瘤活性，有15例患者觀察到部分緩解（BOR率：46％），CBR達79%。C組中，Inavolisib+來曲唑治療后，6例患者觀察到部分緩解（BOR率：16%）⁹。

D組中，Inavolisib聯合氟維司群顯示出可控的安全性，與Inavolisib單藥相似的藥代動力學，初步的抗腫瘤活性，以及對ctDNA中PIK3CA突變等位基因頻率具有藥效學（Pharmacodynamics，PD）調節作用（圖4）。

同時提示，進食不影響Inavolisib單次給藥后或穩態時的吸收速率或程度¹⁰。

圖4 D組研究的初步結果分析

注：*臨床獲益率：SD≥24 周、PR或CR；C，周期；CDK4/6i，細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑；CR，完全緩解；ctDNA，循環腫瘤DNA；D，天；MAF，突變等位基因頻率；PD，疾病進展；PR，部分緩解；SD，疾病穩定；SLD，最長徑總和

另一項名為INAVO120的隨機雙盲、安慰劑對照的的全球III期研究目前正在進行中，評價Inavolisib+哌柏西利+氟維司群聯合應用在PIK3CA突變型、HR陽性/HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌患者的療效和安全性（圖5）¹¹。

該研究目前正在入組階段，預計將在全球210個中心入組約400例患者。研究的主要終點為PFS，次要終點包括ORR、BOR、DOR和OS等。目前福建醫科大學附屬協和醫院也將參與這項研究，歡迎符合條件的患者來我中心咨詢。

圖5 INAVO120研究設計

醫脈通：目前在研的PI3Kα抑制劑都有哪些？進展如何？

宋傳貴教授：除了Inavolisib外，目前在研PI3Kα抑制劑包括alpelisib、taselisib、MLN-1117和ASN003（PI3Kα和BRAF V600E/K雙重抑制劑）。

這些藥物均已進入臨床研究階段，在PIK3CA突變、耐受性良好的患者中顯示出良好的療效。與廣譜型PI3K抑制劑相比，PI3Kα特異性抑制劑脫靶效應更小¹²。

Alpelisib的III期研究結果顯示，對于在內分泌治療期間或之后疾病進展的PIK3CA突變、HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者，與接受安慰劑+氟維司群治療相比，接受alpelisib+氟維司群治療患者的PFS顯著較長（11.0 vs. 5.7個月；P＜0.001），且估計疾病進展或死亡風險降低35%¹³（圖6）。

2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會公布了SOLAR-1研究的最終OS分析結果，在PIK3CA突變隊列中， Alpelisib+氟維司群治療較安慰劑+氟維司群組的中位OS延長了7.9個月（39.3 vs. 31.4個月），但并未達到統計學差異（HR：0.86；P=0.15）。

進一步亞組分析顯示，對于有肺/肝臟轉移的患者，接受Alpelisib+氟維司群治療較安慰劑+氟維司群治療中位OS延長了14.4個月（37.2 vs. 22.8個月；HR：0.68）；而對于血漿ctDNA中檢測出PIK3CA突變的患者，接受Alpelisib+氟維司群治療較安慰劑+氟維司群組的中位OS延長了9.2個月（34.4 vs. 25.2個月；HR：0.74）¹⁴。

該研究表明，在PIK3CA突變、HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌的標準治療加用PI3Kα抑制劑可改善患者結局，證實PIK3CA是該患者人群的一個重要治療靶點。

圖6 Kaplan-Meier分析：在PIK3CA突變癌癥患者隊列中，alpelisib+氟維司群組 vs. 安慰劑+氟維司群組的PFS¹³

taselisib的首個臨床研究入組了34位晚期實體瘤患者患者，在接受taselisib治療后，有PIK3CA突變患者隊列的ORR為36％（5/14），而沒有PIK3CA突變患者隊列的ORR為0％（0/15）¹⁵。

醫脈通：據悉，美國FDA已批準FoundationOne CDx用作alpelisib聯合氟維司群的伴隨診斷

¹⁶

。您能否為我們講解一下該技術是如何指導PI3Kα抑制劑更精準地治療乳腺癌患者的？

宋傳貴教授：如上所述，PI3Kα抑制劑單藥或聯合治療可使有PIK3CA突變的癌癥患者顯著獲益，而如何尋找到有PIK3CA突變的患者是這一治療方案得以實施的關鍵。

FoundationOne CDx是一種二代測序（NGS）技術，其原理是將分離的單個細胞的微量全基因組DNA進行擴增，獲得高覆蓋率的完整的基因組后進行高通量測序。該技術可檢測乳腺癌中的多個PIK3CA突變位點，指導PI3Kα抑制劑的精準治療¹⁷。

有研究為8 654例晚期乳腺癌患者使用NGS技術診斷，結果在6 959例患者中發現至少一種基因突變，超過半數的乳腺癌患者（51%）存在PI3K通路異常且對靶向該通路的抑制劑敏感¹⁸。

可以看到，通過NGS檢測可將乳腺癌基于驅動基因分類（圖7），更精確地指導靶向藥物的治療。

圖7 基于亞型（左）或驅動基因（右）的轉移性乳腺癌分類¹⁸

SOLAR-1研究中的PIK3CA突變通過PCR方法進行，后使用FoundationOne CDx對71%的樣品進行回顧性測序，在PCR檢測PIK3CA突變陰性的患者中有16%通過FoundationOne CDx檢測到了PIK3CA突變，而在PCR檢測PIK3CA突變陽性的患者中有93%通過FoundationOne CDx檢測到PIK3CA突變。

總體而言，通過PCR評估的PIK3CA突變患者隊列中，接受alpelisib+氟維司群治療患者的疾病進展風險降低了35%；而通過FoundationOne CDx評估的PIK3CA突變患者隊列中，患者的疾病進展風險降低了45%^13,19。

結語

許多乳腺癌患者存在PI3K基因突變，導致PI3K蛋白通路異常活化，其多數的突變位點位于PIK3CA基因。

隨著抗癌領域精準診療時代的來臨，以PI3K蛋白信號通路中的關鍵分子為靶點的抗癌治療已成為研究熱點。

作為強選擇性PI3Kα抑制劑，Inavolisib（GDC-007

7）已在PIK3CA突變、HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性，和可控的安全性。

此外，備受矚目的III期INAVO120研究目前正在入組階段，福建醫科大學附屬協和醫院將作為其中一家中心開展該研究，該研究旨在進一步評價Inavolisib+哌柏西利+氟維司群聯合應用在PIK3CA突變型、HR陽性/HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。

總之，在乳腺癌領域，PI3Kα抑制劑已取得突破性進展，值得持續關注。

參考文獻：

1. Ma CX, Ellis MJ. The Cancer Genome Atlas: clinical applications for breast cancer. Oncology (Williston Park). 2013 Dec;27(12):1263-9, 1274-9.

2. Engelman JA. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer. 2009 Aug;9(8):550-62. doi: 10.1038/nrc2664.

想了解癌癥的科普、預防及治療，癌癥心理咨詢等，請搜索我們的三個公眾號：1，女性癌健康；2，植物硒教授；3，癌友群，關注了解。