駱卉妍教授：晚期胃癌內科治療新進展

2020年11月12-11月15日，2020我國Ⅳ學交流會（CCO）在花城廣州隆重舉行。大會期內，廣東醫學院Ⅳ預防管理中心駱卉妍專家教授共享了《晚期胃癌內科治療新進展》。

廣東醫學院Ⅳ預防管理中心駱卉妍教授

末期胃癌治療現況與挑戰

針對HER2呈陰性末期胃癌患者，存活期不上一年；針對HER2呈陽性末期患者，存活期約為16月。整體上，雖然有新的靶向治療藥物和免疫系統治療藥品，但胃癌患者的存活仍尚需進一步改進。

末期胃癌靶向治療治療重大進展

DS-8201是一種新式抗原-藥品偶聯反應物，由人源化抗HER2單抗曲妥珠單抗、可激光切割的肽基連接體和拓撲異構酶I緩聚劑構成。DESTINY-Gastric01是一項對外開放標識、多管理中心、隨機對照II期科學研究，致力于評定DS-8201用以最少經二種治療進度的HER2呈陽性末期胃癌或胃食道接合部（GEJ）腺癌的功效和安全系數。

2020年ASCO交流會上，DESTINY-Gastric01發布醒目數據信息，且科學研究結果發布于《NEJM》雜志期刊。

該科學研究分成2個序列，關鍵序列列入接受曲妥珠單抗治療后進度的HER呈陽性（IHC 3 或IHC 2 /ISH ）患者，入組患者按2:1占比任意接受DS-8201（6.2mg/kg）（n=125）或學者挑選的化療計劃方案（伊立替康或紫杉醇）（n=62）。

另一隊列入探究性剖析序列，列入HER2低表述且以往未接受過抗HER2治療的患者，在其中序列1列入HER2（IHC 2 /ISH-）患者（n=20）接受DS-8201，序列2列入HER2（IHC 1 ）患者（n=24）接受DS-8201治療。關鍵終點站為單獨管理中心評定（ICR）的客觀緩解率（ORR）。

關鍵序列數據顯示，由ICR評定DS-8201組和化療組的ORR各自為51.3%和14.3%，由ICR評定2組確定的ORR各自為42.9%和12.5%。在DS-8201組的119例患者中，10例患者做到了確定的放任不管，而化療組（56例）無。

DS-8201組和化療組確定的病癥控制率（DCR）各自為85.7%和62.5%，2組的負相關減輕延遲時間（DOR）各自為11.3個月和3.9個月。DS-8201組和化療組的負相關總存活期（OS）各自為12.5個月和8.4個月（P=0.01）,負相關無進度存活期（PFS）各自為5.6個月和3.5個月（HR=0.47）。

在探究性序列中，由ICR評定確定的序列1和序列2的ORR各自為26.3%和9.5%，序列1和序列2確定的DCR各自為89.5%和71.4%，兩序列的負相關DOR各自為7.6個月和12.5個月。

安全系數層面，關鍵序列中，關鍵的不良反應為血液學毒副作用和疲憊。無藥品有關的身亡產生，大部分不良反應為1-2級。

總結

DS-8201在HER2呈陽性胃癌或GEJ腺癌患者中顯示信息出抗Ⅳ特異性，且安全性譜可管理方法，與以往科學研究一致。科學研究結果為DS-8201治療經治HER2高表述（IHC3 、IHC 2 /ISH ）和低表述（IHC2 /ISH-,IHC1 ）胃癌或GEJ腺癌患者出示了基本的直接證據。

雷莫蘆單抗是現階段二線治療唯一可應用的靶向治療治療藥品。現階段手冊強烈推薦的二線治療計劃方案為雷莫蘆單抗 紫杉醇。針對以往接受過紫杉醇治療的患者，是不是可協同雷莫蘆單抗。

因此，學者進行了RAMIRIS科學研究，它是一項多管理中心、II/III期臨床實驗，探尋了FOLFIRI（伊立替康 5-FU 四氫葉酸） 雷莫蘆單抗比照紫杉醇 雷莫蘆單抗治療經或沒經多西他賽治療末期或轉移癌胃食道腺癌的功效。

2020年ESMO交流會上發布了II期科學研究數據信息和小一部分患者III期科學研究的基本結果。

科學研究列入轉移癌或不能手術治療部分進度期胃癌/GEJ腺癌、以往接受過紫衫類藥治療的318例患者。入組患者按1:1占比任意分派接受FOLFIRI 雷莫蘆單抗或紫杉醇 雷莫蘆單抗。關鍵終點站為OS和ORR。

數據顯示，在意愿治療群體（ITT）中，雷莫蘆單抗 FOLFIRI和紫杉醇 雷莫蘆單抗的ORR各自為22%和11%，DCR各自為61%和58%；在經多西他賽治療的患者中，雷莫蘆單抗 FOLFIRI和紫杉醇 雷莫蘆單抗的ORR各自為25%和8%，2組的DCR各自為65%和37%。

ITT群體中，基本的OS（6.8個月 vs 7.6個月）和PFS結果（3.9個月 vs 3.7個月）并無明顯差別。在以往應用過多西他賽的患者中，2組的負相關PFS各自為4.6個月和2.一個月（HR=0.49，P=0.007），負相關OS各自為7.5個月和6.6個月。

總結

RAMIRIS科學研究確認FOLFIRI協同雷莫蘆單抗行得通。以往接受多西他賽治療的患者可能從該協同治療中獲利。若III期RAMIRIS科學研究進一步確認了存活獲利，將來有可能更改末期胃癌二線治療的用藥指南。

末期胃癌免疫系統治療重大進展

Ⅰ，ATTRACTION-2和KEYNOTE-059科學研究各自確認了納武利尤單抗和帕博利珠單抗在胃癌三線及之上治療中的實效性，并已獲準適應證。科學研究提醒，免疫檢查點緩聚劑單藥后線治療能為患者產生存活獲利。

而二線和一線免疫系統治療的臨床實驗并不盡如人意。

2020年ESMO交流會上，發布了二項末期胃癌免疫系統治療科學研究結果。

CheckMate-649科學研究是一項對外開放標識、III期任意科學研究，致力于評定納武利尤單抗協同化療比照化療用以末期胃癌/GEJ腺癌/食道腺癌（EA）一線治療的功效和安全系數。該科學研究是迄今為止樣本數較大 的III期科學研究。

列入HER-、不能摘除末期或轉移癌胃癌/GEJ腺癌/食道腺癌患者，按1:1:1占比任意分派接受納武利尤單抗（毫克/kg） 伊匹木單抗（3Mg/kg），序貫納武利尤單抗（Q2W，240Mg）或納武利尤單抗 XELOX或 FOLFOX，或XELOX/ FOLFOX治療。

雙免疫系統治療組因副作用提早停止。免疫系統治療 化療組和化療組各自列入789例和792例患者。相互關鍵終點站為雙盲單獨管理中心審查（BICR）評定的PD-L1 CPS≥5 患者OS和PFS。

數據顯示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，納武利尤單抗 化療比照化療可明顯改進OS，2組的負相關OS各自為14.4個月和11.一個月（HR=0.71,P＜0.0001），協同治療減少29%身亡風險性。

在PD-L1 CPS≥5的患者中，納武利尤單抗 化療比照化療可明顯改進OS，2組的負相關OS各自為14.0月和11.3個月（HR=0.77,P=0.0001）。在PD-L1 CPS≥1（HR=0.77，P=0.0001）和全部隨機化群體（HR=0.8，P=0.0002）中，納武利尤單抗 化療比照化療也可明顯改進OS。

一樣，在PD-L1 CPS≥5的患者中，納武利尤單抗 化療比照化療明顯改進PFS，2組的負相關PFS各自為7.7個月和6.0月（HR=0.68,P＜0.0001），協同治療可減少32%病癥進度或身亡風險性。在PD-L1 CPS≥1（HR=0.74）和全部隨機化群體（HR=0.77），納武利尤單抗 化療比照化療也可改進PFS。

亞組分析顯示信息，在好幾個預先指定的亞組中均顯示信息了協同治療的OS獲利。

2組間最普遍一切等級TRAE（≥25%）是惡心想吐、拉肚子和頸靜脈神經病變。3~四級特殊的TRAE發病率≤5%，無5級不良反應產生。

總結

納武利尤單抗是第一個在沒經治療的末期胃癌/GEJ腺癌/食道腺癌中，協同化療比照獨立化療顯示信息出OS和PFS優效性的PD-1緩聚劑。納武利尤單抗 化療為末期患者出示了一種新的、潛在性的規范一線治療計劃方案。

ATTRACTION-4是日本、日本和臺灣130個管理中心進行的雙盲、隨機對照科學研究。致力于評定納武利尤單抗協同化療比照化療用以胃癌或GEJ腺癌一線治療的功效和安全系數。

入組患者按1:1占比任意分派接受納武利尤單抗（360Mg IV Q3W） SOX或CapeOX，或安慰劑效應 SOX或CapeOX治療。相互關鍵終點站為PFS和OS。

最后分析數據截至時（2020年一月31日），負相關隨診為26.6個月，PFS做到關鍵終點站，納武利尤單抗組和安慰劑效應組的負相關PFS各自為10.94月和8.41月（HR=0.70，P=0.0005），2組的負相關OS各自為17.45月和17.15個月（HR=0.9，P=0.257）。

總結

納武利尤單抗協同化療可明顯改進PFS，但OS沒有改進。科學研究做到了ATTRACTION-4 III期科學研究一部分預置終點站，顯示信息出有臨床表現的功效。納武利尤單抗協同化療能夠考慮到做為不能摘除或發作胃癌/GEJ腺癌一線治療的新挑選。

免疫系統治療協同化療結果有矛盾

之上2個科學研究均為PD-1緩聚劑協同化療，結果各有不同，ORR和PFS均有獲利，而后面一種OS結果為呈陰性。緣故可能取決于ATTRACTION-4科學研究事后的治療計劃方案的危害，ATTRACTION-4科學研究接受二線、三線治療患者顯著超過CheckMate-649。

除此之外，CheckMate-649科學研究的關鍵終點站為PD-L1 CPS≥5患者，而PD-L1 CPS≥1和隨機化群體中聚集了PD-L1 CPS≥五人群。PD-L1 CPS≥5在PD-L1 CPS≥1和隨機化群體中各自占70%和60%之上。因而，納武利尤單抗協同治療是不是能用以隨機化群體仍尚需進一步確認。

CheckMate-649科學研究和KEYNOTE-062研究設計也相近，但一個結果為呈陽性，另一個為呈陰性。兩科學研究選用了不一樣的化療計劃方案，事后治療計劃方案也是有差別，這種是不是造成 了不一樣的科學研究結果仍尚需確認。

匯總

靶向治療治療近些年獲得了一定進度，但可挑選的藥品仍十分比較有限。

免疫系統治療協同化療或可將更改一線治療布局。CheckMate-649和ATTRACTION-4科學研究確認了納武利尤單抗協同化療一線治療末期胃癌/GEJ腺癌/食道腺癌能延長存活。

納武利尤單抗協同化療有可能變成不能摘除末期或發作胃癌/GEJ腺癌一線治療規范計劃方案。怎樣提升治療計劃方案、挑選免疫系統治療比較敏感群體，是免疫系統治療十分關鍵的階段。

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