第4代EGFR靶向藥呼之欲出？BLU-945完美逆轉耐藥難題

對肺癌患者來說，EGFR突變肯定不陌生。作為肺癌“黃金”突變，EGFR是靶向藥中發展最快、藥物最多的突變之一，吉非/厄洛/阿法/奧希替尼等E靶點藥物給無數患者帶來希望。

EGFR靶向藥的特點之一是有效率高，一般70%以上，同時副作用小，患者生活質量很高，基本跟正常人一樣，遛彎、買菜、廣場舞絲毫不受影響。最新的FLAURA研究中國數據顯示：晚期患者直接使用三代藥奧希替尼，中位生存期高達33.1月，接近三年。

要知道，在沒有靶向藥的化療時代，晚期肺癌患者的中位生存期只有一年左右，跟靶向藥簡直天壤之別。

但是千好萬好，都繞不過一個問題：或早或晚，EGFR靶向藥總有一天會耐藥。所以，多數使用靶向藥的肺癌患者，都會擔心：靶向藥耐藥后，到底該怎么辦？尤其是三代藥奧希替尼耐藥后該怎么辦？

1

三代藥的耐藥與治療策略

在一線使用中，平均20個月左右，第三代靶向藥就會出現耐藥。而耐藥的原因非常復雜：MET擴增、HER2擴增、BRAF突變、C797S突變、小細胞肺癌轉化等。

①MET擴增等耐藥突變

對于出現獲得性耐藥突變，如果有已知的靶向藥可用，比如，MET/BRAF/HER2/ALK等，可以繼續使用第三代靶向藥聯合針對性的、能克服獲得性耐藥突變的靶向藥，這是目前研究最多的解決策略。

近期，在權威醫學雜志《柳葉刀.腫瘤學》上就公布了一項Ib期臨床試驗的結果，利用奧希替尼聯合沃利替尼（一款即將上市的MET抑制劑）治療出現MET擴增導致靶向藥耐藥的患者。

結果顯示：69例三代藥耐藥后出現MET擴增患者，接受奧希替尼+沃利替尼治療，有效率為30%；36例一代藥耐藥后未出現T790M突變，出現MET擴增患者，有效率64%。以下是各類細分人群的治療療效情況：

②C797S突變

不過，導致三代藥耐藥的最常見原因，還是EGFR基因本身再一次出現耐藥突變，也就是大名鼎鼎的：C797S突變（還包括順式和反式）。

C797S反式突變的比例不高，這類患者可以嘗試三代藥聯合一代藥，可以維持一段時間，通常幾個月后，大多數患者又會轉變為C797S順式突變。

針對C797S順式突變的患者，目前唯一一個可能有效針對性的靶向藥治療方案，就是：布加替尼聯合西妥昔單抗，一個EGFR單抗聯合一個ALK抑制劑。

近期，JTO雜志上報道的5例EGFR C797S順式突變的患者，接受西妥昔單抗聯合布加替尼治療的結果：3例患者客觀有效，2例疾病穩定。也就是說，有效率為60%、抗癌控制率為100%，中位無疾病進展生存時間為14個月。不過，相對而言兩者聯合是有“副作用”的：價格較貴。

2

第四代靶向藥呼之欲出

針對C797S突變，以上多藥聯合治療的策略，是一種無奈的選擇。而廣大醫生和病友真正期待的，還是所謂的“四代靶向藥”：最好就是一個口服藥，一個就夠，直接逆轉C797S耐藥，有效率還特別高，且療效維持時間特別長，就像三代藥逆轉T790M突變一樣。

事實上，科學界和醫學界一直沒有停止研發的腳步：EAI045 、TQB3804、CH7233163等，一直在不斷優化和嘗試。

在今年的歐洲臨床腫瘤學年會（ESMO）上，又一個“四代藥”橫空出世：BLU-945。從多項體外細胞和動物試驗數據來看，這個藥物如果副作用能耐受，或許是一個不錯的、潛在的第四代EGFR靶向藥。

首先，在細胞系試驗中。針對同時攜帶EGFR敏感突變（19缺失突變或L858R突變）、T790M突變以及C797S突變，三重突變的細胞系，BLU-945對這類癌細胞的殺傷力比已上市的第一代和第三代靶向藥，都要高出1000-2000倍！

其次，在動物試驗中。針對攜帶三重突變的肺癌小鼠：

• 單用第三代靶向藥已經無效，小鼠體內的腫瘤生長速度和進展程度已經基本等同于未接受藥物治療的小鼠；
• 如果接受BLU-945治療，小鼠體內的腫瘤能保持基本穩定、或者持續縮小；
• 而如果接受BLU-945聯合奧希替尼治療，小鼠體內的腫瘤迅速縮小，直至完全消失。

期待這款藥物能盡早進入臨床試驗，取得更多鼓舞人心的療效！

參考文獻：

[1]. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol 2020 Mar;21(3):373-386.

[2]. Effective Treatment of Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-Activating Mutation, T790M, and cis-C797S Triple Mutations by Brigatinib and Cetuximab Combination Therapy. J Thorac Oncol 2020 Aug;15(8):1369-1375

[3]. 2020EMSO #1296P#

封面圖來源：攝圖網

想了解癌癥的科普、預防及治療，癌癥心理咨詢等，請搜索我們的三個公眾號：1，女性癌健康；2，植物硒教授；3，癌友群，關注了解。