四大靶向治療方案，構建卵巢癌一線治療新格局

卵巢癌的規范治療從環磷酰胺更改成紫杉醇己經20年。過去的三年中，卵巢癌的靶向治療治療發展趨勢快速，英國食藥監管理處（FDA）準許了4種一線治療的新策略。對比以前的規范治療，這種對策增加了卵巢癌病人的無進度存活時間。此外同源重組缺點（HRD）可做為一種新的生物標志物協助具體指導臨床醫學管理決策。

GOG-0218：貝伐珠單抗

根據III期GOG-0218實驗（NCT00262847）的數據信息，FDA于2018年6月準許貝伐珠單抗協同卡鉑和紫杉醇，接著以貝伐珠單抗單藥保持治療用以第一次手術治療摘除后的III或IV期上皮細胞性卵巢癌、雙側輸卵管或繼發性腹膜后腫瘤病人。

在GOG-0218科學研究中，學者將1873名不可以徹底摘除的新確診為III或IV期病癥的女士任意分派至規范卡鉑協同紫杉醇放化療，隨后開展安慰劑效應保持；規范放化療當期協同貝伐珠單抗以后以安慰劑效應保持；或規范放化療當期協同及以貝伐珠單抗保持。

中位隨診17.4個月后，對照實驗的中位無進度存活期（PFS）為10.3個月，貝伐珠單抗同歩某組11.2個月，貝伐珠單抗同歩-保持治療某組14.一個月。相對性于對照實驗，貝伐珠單抗同歩組的進度或身亡HR為0.908（95％CI, 0.795-1.040; P=0.16），貝伐珠單抗同歩-保持治療組HR為0.717（95％CI, 0.625-0.824; P <0.001）。

中位102.9個月的長期性隨診數據顯示2組中間的總存活期（OS）沒有明顯的差別，與對照實驗對比，貝伐珠單抗同歩組的身亡HR為1.06（95％CI, 0.94-1.20），貝伐珠單抗同歩-保持治療組的身亡HR為0.96（95％CI, 0.85-1.09）。

雖然OS末見顯著增加，可是亞組分析顯示信息高風險病人（如IV期）可能有存活獲益，應用貝伐珠單抗的IV期病癥病人的中位OS為42.8個月，而對照實驗中位OS為32.6個月（HR 0.75; 95％CI, 0.59-0.95）。

SOLO-1：奧拉帕利

2018年12月，根據III期SOLO-1實驗（NCT01844986）的數據信息，FDA準許了PARP緩聚劑奧拉帕利做為一線含鉑放化療后做到放任不管（CR）或一部分減輕（PR）的BRCA突然變化末期上皮細胞性卵巢癌、宮頸腺癌或繼發性腹膜后腫瘤病人的保持治療。

BRCA突然變化既能夠是種系突然變化還可以是細胞突然變化，該科學研究入組的大部分病人具備種系BRCA突然變化，僅有2名病人發生了細胞突然變化。

在SOLO-1實驗中，病人以2:1任意分派接受每日2次300 mg奧拉帕利（n = 260）或安慰劑效應（n = 131）保持治療。中位隨診41月，PFS剖析顯示信息，與安慰劑效應對比，奧拉帕利減少了70％進度或身亡的風險性（HR 0.30; 95％CI, 0.23-0.41; P<0.001）。

在2020 ESMO上發布的五年隨診數據信息顯示信息，奧拉帕利保持組的中位PFS做到了56.0月，而安慰劑效應組僅為13.8個月（HR 0.33; 95％Cl, 0.25-0.43）。

PRIMA：尼拉帕利

2020年4月，根據III期PRIMA實驗（NCT02655016）的數據信息，FDA準許了尼拉帕利（naraparib）做為一線保持治療用以一線含鉑放化療做到CR或PR的末期上皮細胞性卵巢癌、雙側輸卵管或繼發性腹膜后腫瘤病人。

與SOLO-1科學研究不一樣，PRIMA科學研究列入病人中不但包含BRCA基因變異和未突然變化病人，亦包含HRD陽性和陰性的病人。

該科學研究共列入733例病人，以2:1占比任意分派至尼拉帕利（n = 487）或安慰劑效應組（n = 246）開展保持治療。在全部群體中，尼拉帕利組PFS為13.8個月，安慰劑效應為8.2個月（HR，0.62; 95％CI 0.50-0.76; P <0.001）。

在HRD群體中，尼拉帕利組中位PFS為21.9個月，而安慰劑效應某組10.4個月，尼拉帕利較安慰劑效應減少57%的發作或身亡風險性（HR 0.43; 95％CI 0.31-0.59; P<0.001）。

PAOLA-1：奧拉帕利加貝伐珠單抗

2020年5月，根據III期PAOLA-1實驗（NCT02477644）的數據信息，FDA準許擴張奧拉帕利的適用范圍，使其與貝伐珠單抗協同用以一線含鉑放化療后做到CR或PR和HRD呈陽性（BRCA突然變化和/或基因不穩定）的末期上皮細胞性卵巢癌，雙側輸卵管或繼發性腹膜后腫瘤病人的保持治療。

PAOLA-1科學研究中，入組病人以2:1任意分派接受貝伐珠單抗協同奧拉帕利300 mg每日2次（n = 537）或安慰劑效應（n = 269），不斷服食奧拉帕利長達2年，或直到病癥進度或出現不能接受的毒副作用。

中位隨診22.9個月后，在意向治療（ITT）群體中，與貝伐珠單抗單藥對比，奧拉帕利協同貝伐珠單抗保持治療可使病人的中位PFS增加至22.一個月，貝伐珠單抗單藥保持治療組的PFS則為16.6個月（HR 0.59; 95％CI 0.49-0.72; P <0.001）。

在HRD呈陽性/BRCA突然變化元病人中，奧拉帕利協同貝伐珠單抗保持治療中位PFS為37.2個月，而貝伐珠單抗單藥保持治療某組17.7個月（HR，0.33; 95％CI 0.25-0.45）；HRD呈陽性/無BRCA突然變化者中，2組中位PFS各自為28.一個月和16.6個月（HR 0.43; 95％CI 0.28-0.66）。奧拉帕利與貝伐珠單抗協同應用的安全系數和耐受力優良，生活品質無明顯危害。

HRD情況

DNA同源重組恢復（HRR）是DNA發夾結構損害的關鍵恢復方法。HRR是一條牽涉到好幾個流程的繁雜的轉錄因子，在其中重要蛋白質為BRCA1和BRCA2。假如BRCA遺傳基因出現突然變化造成 BRCA1和BRCA2蛋白質喪失作用，便會造成HRD。

現階段已確認HRD能致“基因傷疤”狀況，包含基因雜合性缺少，端粒等位基因失調和大面積段轉移等。

從作用機理來講，有HRD的元體細胞對鉑類藥或PARP緩聚劑更比較敏感。在卵巢癌中，BRCA基因變異、HRR基因的突然變化、遺傳基因啟動子甲基化及其別的緣故均能夠造成 HRD。

不難看出，假如只檢驗BRCA基因變異，會造成 一部分HRD呈陽性病人錯過PARP緩聚劑保持治療的機遇，HRD檢驗可能為BRCA呈陰性的病人出示獲利的機遇。HRD呈陽性才算是挑選運用PARP緩聚劑保持治療的有效微生物標識物。

在PRIMA和PAOLA-1實驗中，學者將HRD情況做為生物標志物，截斷值設定為42，有利于區別獲利群體，促使一些BRCA呈陰性的病人獲利，但該截斷值并未獲得嚴苛的認證。

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