自問世以來，免疫治療已在多個腫瘤治療領域取得了突破性進展，以PD-1等為代表的免疫檢查點抑制劑更是掀起了免疫治療的風潮，改變了腫瘤治療的格局。

顯然，腫瘤治療的有效性是患者與醫生最關心的問題，PD-1等免疫治療同樣也面臨著耐藥等問題的挑戰。因此，基礎和臨床都不約而同地跳出現有的免疫治療框架，聚焦到 “全新理論+全新設計+全新數據”的免疫治療藥物上。現在就由咚咚SOT團隊來給大家匯總一下最近新鮮出爐的四種新型免疫藥物。

從內部阻斷PD-1信號，雙特異抗體招募磷酸酶比傳統PD-1抗體效果更佳

一直以來大家對PD-1信號通路的理解是：PD-1在配體PD-L1或PD-L2的結合下胞內段特定酪氨酸發生磷酸化，進而招募下游分子抑制免疫細胞的功能。而基于此設計的PD-1/PD-L1阻斷抗體都是致力于阻斷二者之間的結合，從而恢復免疫細胞的抗腫瘤活性。

近期，斯坦福大學醫學院的K. Christopher Garcia團隊在《自然》發表了題為Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment的最新研究表明，在沒有配體的結合下PD-1胞內段仍有部分磷酸化并且對免疫細胞有抑制作用。由于不依賴配體的結合，傳統的PD-1抗體并不能完全解除PD-1對免疫細胞的抑制。

CD45是細胞表面一種酪氨酸磷酸酶，能夠去除包括PD-1在內的多數受體的磷酸化。因此研究人員設計了一種可與CD45和PD-1胞外結構域結合的異質雙特異性雙價抗體（RIPR-PD1），將細胞內的PD-1和CD45拉到一起，這種情況下CD45能夠使PD-1胞內酪氨酸去磷酸化從而阻斷下游信號傳遞。他們在肺癌和結腸癌模型小鼠中也證明了RIPR-PD-1可以增加T細胞活性，并抑制腫瘤進展，并且治療效果明顯優于傳統PD-1抗體。

RIPR方法相對傳統阻斷抗體更直接地抑制受體下游信號，能夠作為多種激酶特異性受體抑制的工具，為多種疾病的治療開辟新的方向。

RIPR-PD-1工作原理示意圖及其抑制小鼠腫瘤大小和CD4+T細胞衰竭

癌癥環境免疫療法，靶向TGF-β在CD4+T細胞上“老路開新花”

癌癥的治療策略，一方面是直接殺死癌細胞的癌癥療法，包括化療、靶向療法、免疫檢查點療法（例如PD-1抗體等），雖然對某些患者有效，但是仍有大部分患者發生獲得性耐藥；另一方面是針對腫瘤微環境，包括促進腫瘤生長的血管；不過，抑制血管內皮生長因子等藥物（例如貝伐珠單抗）的臨床獲益有限。

近日美國紀念斯隆凱特琳癌癥研究中心的免疫學家李銘教授在《自然》上發表了題為Caner immunotherapy via targeted TGF-β signaling blockade in TH Cells的研究結果，他們發現特異性抑制CD4 T細胞的TGF-β信號通路能夠誘導腫瘤微環境的血管重構，進而導致腫瘤微環境低氧和腫瘤細胞的死亡。

借助蛋白質工程技術，研究人員制備了具有CD4和TGF-β特異性的雙特異性抗體4T-Trap。4T-Trap能夠選擇性地抑制腫瘤引流淋巴結中輔助性T細胞內的TGF-β信號傳導，促進組織愈合以及血管系統的重構，并進一步導致缺乏血管組織區域內的癌細胞因缺氧而死亡，與EGFR抑制劑聯用能更加有效阻止癌癥的進展。

4T-Trap是一種新型癌癥環境免疫療法，有望對現有癌癥免疫療法做有力的補充。目前，李銘教授正在聯合紀念斯隆?凱特琳紀念癌癥中心的醫生們，共同將這項研究推向臨床。

4T-Trap與EGFR抑制劑聯用顯著形成低氧、腫瘤細胞死亡和血管生成抑制的腫瘤微環境；小鼠腫瘤負荷減少且生存期延長

PD-1糖基化的專一性抗體STM418，發揮高效抗腫瘤免疫

PD-1/PD-L1抗體免疫檢查點的免疫治療是癌癥治療的重大突破。然而目前仍有大量患者對臨床使用的PD-1抗體無響應，而這背后的原因仍不完全明確。為了增強PD-1抗體的癌癥治療效果，研究人員也在不斷嘗試開發新型PD-1抗體。

借助糖蛋白染色法和質譜儀分析，來自臺灣的洪明奇團隊發現體內T細胞上的PD-1存在廣泛的糖基化，當T細胞活化時糖基化會隨之發生形態和強度的改變。他們進一步發現PD-1與配體PD-L1的相互作用依賴糖基化修飾。

因此，該研究團隊針對PD-1糖基化位點，與STCUBE Inc.合作開發了具專一性的抗體——STM418。

相較于目前臨床使用的PD-1抗體如nivolumab和pembrolizumab，STM418對PD-1的結合力高出3至4倍，并在人源化三陰乳腺癌小鼠模型中獲得增強抗腫瘤免疫治療的效果，具有高度的臨床潛力。這一研究為PD-1糖基化的功能與意義提供了相當重要的新見解，并為開發糖基化PD-1作為新靶點以促進癌癥免疫療法的策略提供了理論依據。

相較nivolumab和pembrolizumab，STM418治療三陰性乳腺癌小鼠，腫瘤重量減小、CD8+T細胞功能增強以及生存期延長均更顯著

全新抗癌藥——雙特異性抗體Tebentafusp，大型三期臨床試驗死亡風險降低49%

11月23日，美國Immunocore公司宣布其創新性免疫藥物Tebentafusp的Ⅲ期試驗IMCgp100-102取得了不錯的結果。

該臨床試驗招募了378例晚期葡萄膜黑色素瘤患者，以2：1的比例分為了兩組：第一組接受tebentafusp治療；另一組由研究人員選擇其他療法進行治療（mUM目前缺乏可用的獲批療法），包括：82%K藥，12%Y藥，6%化療。

盡管目前的研究數據尚未完全成熟，但研究人員估計目前Tebentafusp組的一年生存率高達73%，優于其他療法組的58%。風險比率HR是對照組的0.51倍，即降低了死亡風險49%。

Tebentafusp是一種新型雙特異性蛋白，由融合到抗CD3免疫效應結構域的可溶性T細胞受體組成。它專門針對gp100（一種表達在黑素細胞和黑素瘤細胞中的抗原），可募集和激活T細胞識別和殺死腫瘤。Tebentafusp的工作原理像一個“雙面膠”，一方面牢牢抓住腫瘤細胞，另一方面特異性地結合T細胞。

更有意思的是，Tebentafusp不需要T細胞特異性識別腫瘤細胞，就可以招募更多活化的細胞。PD-1只能通過激活腫瘤特異性的T細胞，而Tebentafusp卻可以抓住任何活化的T細胞。

Immunocore公司首席執行官Bahija Jallal稱，如果獲得批準，tebentafusp將成為40年來首個提高整體生存率的新療法，并特別用于治療轉移性葡萄膜黑色素瘤，這種疾病的生存率很低，迫切需要新的療法。

左為Tebentafusp結構圖：頭部識別腫瘤細胞表面，尾部通過CD3以募集和激活T細胞；右為工作原理圖：Tebentafusp連接腫瘤（紫紅）和T細胞（藍），T細胞內部溶解性顆粒進入腫瘤細胞內部

參考文獻：

[1]. Fernandes RA, Su L, Nishiga Y, et al. Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment. Nature. 2020;586(7831):779-784.

[2]. Li S, Liu M, Do MH, et al. Cancer immunotherapy via targeted TGF-β signalling blockade in TH cells. Nature. 2020;587(7832):121-125.

[3]. Sun L, Li CW, Chung EM, et al. Targeting Glycosylated PD-1 Induces Potent Antitumor Immunity. Cancer Res. 2020;80(11):2298-2310.

[4]. https://www.immunocore.com/news/immunocores-tebentafusp-demonstrates-superior-overall-survival-compared-investigators-choice-phase-3-clinical-trial-patients-pre

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