2020 SABCS：乳腺癌內分泌治療重磅研究盤點

2020年圣安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）于12月8日至12日以線上虛擬會議的形式召開。乳腺癌內分泌治療有哪些重磅研究呢？讓我們一睹為快！

01 MONALEESA-7研究總生存期（OS）結果更新

背景：MONALEESA-7（NCT02278120）是一項大型III期隨機試驗，旨在評估內分泌治療（ET）+ ribociclib對比ET+安慰劑用于絕經前或絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌的療效和安全性。

2019年發表在《NEJM》雜志上的研究顯示，ribociclib+ET對比安慰劑+ET可顯著改善患者OS，兩組的中位OS分別為未達到和40.9個月（HR=0.71，P = 0.00973）。本次SABCS大會公布了自上次隨訪（中位隨訪約4年）之后額外20個月的OS探索性分析結果。

方法：研究納入絕經前或圍絕經期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并按1:1比例隨機分配接受ribociclib或安慰劑+戈舍瑞林+非甾體芳香酶抑制劑（NSAI；來曲唑或阿那曲唑）或他莫昔芬治療。Ribociclib+NSAI已獲批用于絕經前或圍絕經期患者。研究排除既往接受過CDK4/6抑制劑或ET的患者。

（新）輔助治療中接受ET或晚期患者既往接受至多一線化療的患者符合入組條件。分層因素包括是否有肝/肺轉移、既往是否接受過化療、ET+NSAI或ET+他莫昔芬。研究采用Cox比例風險模型評估OS。

結果：數據截止日期為2020年6月29日，中位隨訪時間53.5個月時，ribociclib+ET仍顯示出OS獲益，ribociclib+ET和安慰劑+ET的中位OS分別為58.7個月和48個月（HR=0.76）。

NSAI亞組患者中，ribociclib+ET和安慰劑+ET的中位OS分別為58.7個月和47.7個月（HR=0.80）。亞組分析顯示了與ITT人群一致的生存獲益。

ITT人群中，ribociclib+ET和安慰劑+ET組的中位PFS2分別為44.2個月和31個月（HR=0.68）；NSAI亞組中，兩治療組的中位PFS2分別為43.6個月和30.4個月（HR=0.69）。

ITT人群中，ribociclib+ET和安慰劑+ET組的中位至化療時間分別為50.9個月和36.8個月（HR=0.69）；NSAI亞組中，兩治療組的中位至化療時間分別為50.9個月和36個月（HR=0.66）。

ITT人群中，ribociclib+ET和安慰劑+ET組的中位無化療生存期分別為42.4個月和26.4個月（HR=0.67）；NSAI亞組中，兩治療組的中位無化療生存期分別為42.5個月和25.9個月（HR=0.64）。

在停止研究治療的患者中，ribociclib+ET和安慰劑+ET分別有77.3％和78.1％患者接受了后續抗腫瘤治療，分別有12.9％和26.1％的患者接受了后續CDK4 / 6抑制劑治療。此外，安慰劑組中有15例患者疾病進展后交叉至ribociclib組接受治療。

結論：更長時間隨訪顯示，與單獨ET相比，ribociclib+ET仍可明顯改善絕經前或圍絕經期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的OS。同樣，ribociclib+ET也可改善患者的中位至化療時間和中位無化療生存期。

02 SOLAR-1研究更新：Alpelisib+氟維司群可為PIK3CA突變各亞組患者帶來獲益！

背景：惡性腫瘤中PI3K信號通路常被異常激活。HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中約有40％患者為PIK3CA突變，PIK3CA基因編碼p110α蛋白，該蛋白為PI3K酶的催化亞基之一。PIK3CA突變會導致PI3K信號通路的異常激活，而導致細胞增殖、藥物耐藥性和不良預后。

Alpelisib是一種選擇性PI3Kα抑制劑。III期SOLAR-1研究顯示，Alpelisib+氟維司群可明顯改善芳香酶抑制劑治療進展的PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS。SOLAR-1研究中，使用基于PCR的分析方法檢測腫瘤組織的PIK3CA突變。

本研究通過第二代測序（NGS）和PCR檢測腫瘤組織和ctDNA中的PIK3CA突變，并回顧性分析Alpelisib在PIK3CA突變亞組中的有效性。在這項探索性生物標記物分析中，研究者分析了PIK3CA突變（通過NGS檢測ctDNA）患者的臨床結局。

方法：SOLAR-1是一項隨機雙盲、安慰劑對照的III期研究，旨在評估Alpelisib（300mg）或安慰劑+氟維司群（500mg）用于男性和絕經后HR+/HER2-晚期女性乳腺癌的療效和安全性。使用Foundation Medicine 324基因ctDNA panel檢測基線收集的血漿ctDNA的PIK3CA基因的完整外顯子區域序列。采用Kaplan-Meier方法評估PFS。

結果：在SOLAR-1研究的572例患者中，PIK3CA突變和非突變組有381例（66.6%）患者的血漿ctDNA數據可用。其中，193例（50.7％）患者為PIK3CA突變，168例（87%）患者具有PCR可檢測的突變，147例（76%）患者為單突變。分別有70 例（36%）和102例（53%）患者為外顯子9和20的PIK3CA突變。

Alpelisib+氟維司群可延長PIK3CA突變（通過NGS檢測ctDNA）患者（n=101）的PFS。在PCR檢測的PIK3CA突變、單突變（n=83）、外顯子9（n=34）和外顯子20（n=54）突變患者中也能觀察到聯合治療的臨床獲益。

結論：Alpelisib+氟維司群可為PIK3CA突變患者帶來臨床獲益。同時，可為單突變、外顯子9和20 PIK3CA突變患者帶來臨床獲益。總之，在PIK3CA突變（經NGS檢測ctDNA）患者的各亞組患者中，Alpelisib+氟維司群均可帶來生存獲益。

03 再添新證：Alpelisib+來曲唑或可作為CDK4/6抑制劑進展后PIK3CA突變患者有效方案！

背景：PIK3CA突變見于~40%的HR+/ HER2-晚期乳腺癌患者中，可導致內分泌治療的耐藥。Alpelisib+氟維司群在III期SOLAR-1研究中顯示出較好療效，該研究的PIK3CA突變隊列納入了20例既往接受CDK4/6抑制劑的患者。CDK4 / 6抑制劑治療進展的PIK3CA突變患者治療方案的臨床數據有限。

BYLieve（NCT03056755）研究是一項正在進行的多中心、開放標簽、3隊列非對照II期臨床研究，是首個評估Alpelisib +ET（氟維司群或來曲唑）用于既往治療（包括CDK4/6抑制劑）進展后PIK3CA突變、HR +/HER2-患者的臨床研究。

既往結果中，隊列A（既往接受CDK4/6抑制劑+芳香化酶抑制劑）患者接受了Alpelisib+氟維司群治療，中位隨訪11.7個月時，隊列A達到了主要終點，結果顯示，6個月時，50.4％患者仍存活且無疾病進展（PD）（n = 61），中位PFS為7.3個月（n = 72）。本次會議公布了隊列B（既往接受CDK4/6抑制劑+氟維司群）的研究結果。

方法：隊列B患者每日接受Alpelisib（300mg）+來曲唑（2.5mg）治療。每個隊列計劃納入112例經確認的PIK3CA 突變患者，并根據既往治療分為三個隊列，隊列A：既往接受CDK4/6抑制劑+芳香化酶抑制劑；隊列B：既往接受CDK4/6抑制劑+氟維司群；隊列C：既往接受化療或內分泌治療。

主要終點為6個月時研究者評估的PIK3CA 突變患者的存活率。男性和絕經前女性允許每28天皮下注射戈舍瑞林 3.6 mg或肌肉注射亮丙瑞林7.5 mg。

結果：隊列B納入了126例既往接受CDK4/6抑制劑+氟維司群的患者，其中，115例為PIK3CA突變患者。中位隨訪15.0個月時，58例（46.0％）轉移性患者接受過≥2線治療，其中103例（81.7％）患者接受既往芳香化酶抑制劑后進展。研究達到隊列B的主要終點，6個月時，46.1％患者存活且無疾病進展。中位PFS為5.7個月。

最常見任意等級的不良事件（AE）（≥25％）為腹瀉（67.5％）、高血糖（63.5％）、惡心（54.8％）、食欲下降（44.4％）、口腔炎（34.1％）、疲勞（31.0％）、皮疹（31.0％）和嘔吐（24.6％）。最常見的≥3級不良事件包括高血糖（25.4％）、皮疹（9.5％）和斑丘疹（7.9％）。

導致停藥的不良事件發生率為14.3％（n = 18），導致停藥的最常見AE是皮疹（4例，3.2％，包括斑丘疹）、疲勞和腹瀉（3例，各占2.4％）。

結論：Alpelisib+來曲唑在既往接受CDK4/6抑制劑治療進展患者中有效。結果提示，Alpelisib+來曲唑或可作為既往接受CDK4/6抑制劑治療PIK3CA突變HR+/HER2-晚期患者中的有效治療方案。

04 高風險疾病患者能從堅持ET中獲得最大獲益！

背景：乳腺癌確診時，年齡年輕是乳腺癌復發和死亡的獨立風險因素，而在HR+乳腺癌中，年齡年輕是最大的影響因素。年輕女性不太可能堅持內分泌治療而導致不同的結局。

方法：該研究納入2006-2016期間年齡≤40歲、診斷為HR+的I-III期女性乳腺癌患者。每年進行1-2次包括評估社會人口統計學和治療信息在內的連續調查。病歷審查用以確定分期和HR狀態并確認復發性疾病類型（局部、遠處或新發原發性乳腺癌）。

開始內分泌治療但在診斷后5年內停止治療被定義為“非持續性”。利用單變量和多變量回歸模型確定非持續性治療是否為患者復發的預測因子。

結果：在607例開始接受內分泌治療的女性患者中，診斷時中位年齡為36歲，I、II、III期患者分別占38％、45％和17％。16％（99/607）患者為“非持續性”，其中30％（30/99）患者在診斷后2年內停止內分泌治療，超一半患者（54％，54/99）3年內停止治療。

多變量回歸分析中，診斷時更年輕的患者（年齡≤30 vs. 36-40：OR=3.39；31-36 vs. 36-40：OR=2.81）更有可能停止治療，而診斷時分期較高患者則不太可能終止治療（II期 vs I期：OR=0.46；III期 vs I期：OR=0.32）。

診斷后的中位隨訪7.8年時，15％女性（88/607）復發或發展為新的原發性乳腺癌，其中，66％（58/88）患者為遠處復發，32％（28/88）患者為局部復發，2％（2/88）為新發原發性乳腺癌。

在多變量回歸分析中，非持續性接受內分泌治療患者復發的可能性較小（OR=0.43），而分期較高患者復發的可能性更高（III期vs 1期：OR=2.36）。其他因素不是疾病復發的預測因素。

結論：約16%的HR+乳腺癌女性患者比預期更早停止內分泌治療，但是該隊列研究顯示，非持續性接受內分泌治療并不是乳腺癌復發的危險因素。重要的是，高風險疾病患者可能從堅持內分泌治療中獲益最大，因此停止治療的可能性較小。

05 新輔助內分泌治療模型：預測最合適的新輔助治療方案！

背景：新輔助內分泌治療為II/III ER+/HER2-絕經后乳腺癌患者增加了保乳手術機會。在COVID19大流行期間，有限的手術可及性凸顯了新輔助內分泌治療的實用性。診斷時無法識別內分泌治療耐藥性有可能導致疾病進展（PD），并延遲了有效治療方案的使用。

近期有研究顯示，新輔助內分泌治療開始后的2-4周的ER、PR、Ki67（> 15％vs ≤15％）和Ki67（> 10％ vs ≤10％）基線水平可能會改進患者內分泌治療的選擇。

方法：基于ER、PR和Ki67的預測模型將適合進行新輔助內分泌治療的ER+/HER2-患者分為3組：第1組：可能不合適新輔助內分泌治療（Allred ER <6或ER 6和PgR <6）；

第2組：可能適合新輔助內分泌治療，考慮在內分泌治療后2-4周時進行Ki67分析（基于治療過程中，Ki67>10%與預后較差相關）（2A：ER 7或8且PgR <6；2B：ER 6或7且PgR≥6）；

第3組：適合新輔助內分泌治療（ER 8且PgR≥6）。ALTERNATE研究中，II或III期絕經后患者隨機分配，ER +（Allred評分6-8）/HER2- 絕經后乳腺癌患者接受6個月的阿那曲唑或氟維司群或阿那曲唑+氟維司群，除非在第4周或第12周活檢時，Ki67＞10％，這種情況下，對患者進行分類以接受新輔助化療或手術治療。

結果：在隨機接受6個月新輔助內分泌治療的1299例合格患者中，214例患因缺乏Allred評分（n=41）或未進行4周Ki67測定（n = 173）而被排除在外。剩余1085例患者中，第1、2和3組患者分別占1％（n = 10）、43％（n = 468）和56％（n = 607）。

治療期間Ki67> 10％使90％（9/10，1組）、30％（141/468，2組）、17％（104/607，3組）患者從新輔助內分泌治療轉為新輔助化療或手術（表 1）。在第2組和第3組的1075例患者中，260例（24％）患者基線時Ki67≤15％，其中僅14例（5.4％）患者4周時Ki67> 10％，相比之下，28.3％患者（231/815）基線時Ki67＞15%，4周時Ki67>10％，其中2%患者因治療時Ki67<10%仍接受內分泌治療而發生疾病進展。

結論：ALTERNATE研究支持該模型，該模型可將診斷時的ER、PR和Ki67水平用于識別原發性絕經后ER+/HER2-乳腺癌是否適合新輔助內分泌治療。

基線ER Allred評分> 6且Ki67≤15％時，患者對內分泌治療耐藥的可能性很小；基線Ki67> 15％時，內分泌治療的敏感性可變，治療期間活檢檢測Ki67值可能有助于指導新輔助治療，特別是當Ki67<10％時，局部疾病進展率極低。

06 延長內分泌治療是否獲益，BCI預測模型更實用！

背景：對于早期HR+乳腺癌患者，將內分泌治療延長至5年以上可減少遠期遠處復發和新發原發性乳腺癌持續風險，但也與潛在嚴重毒性反應和不良反應相關，可能會損害患者的質量生活。

建議通過臨床病理因素和預后生物標志物進行風險分層以指導患者選擇，而可直接預測治療反應生物標志物具有臨床實用性。乳腺癌指數(BCI)是基于基因表達的特征，提供以下信息：1）BCI預后（BCI評分），將分子等級指數（MGI）與HOXB13 / IL17BR（H / I）比率相結合，提供遠期遠處復發的個體化風險（5年后）信息；2）BCI預測（BCI H / I），可預測延長內分泌治療是否獲益。

在這項研究中，通過比較IDEAL研究中接受治療患者的預后風險與內分泌應答的預后風險與內分泌治療應答，探索來曲唑延長治療5 vs 2.5年的治療獲益。

方法：908例患者腫瘤組織納入預設的盲法分析，主要終點為無復發間期（RFI）。高危臨床風險定義為pN +和≥pT2；低危臨床風險定義為pN0或pN1和pT1或G1。基因組風險由BCI預后類別定義（高風險vs低風險）。

結果：不論臨床風險類別如何，高BCI（H/I）內分泌治療反應性患者接受來曲唑治療的5年獲益明顯優于2.5年，而不論臨床風險類別如何，低BCI（H/I）的患者接受來曲唑治療5年 vs 2.5年的獲益無統計學意義。高BCI（H/I）（分別為12.5％和15.1％）時，高危和低危臨床風險患者均獲得了相似的獲益。

不論BCI預后風險類別，BCI（H / I）的預測能力相當。高風險/高BCI（H/I）評分患者明顯獲益于延長治療（HR=0.42，P = 0.020），而高風險/低BCI評分患者接受內分泌治療有較大的遠處復發風險（?20％），對延長內分泌治療無應答（HR=1.05，P=0.880）。

結論：結果提示，復發風險 vs 內分泌治療反應性顯示了HR+早期乳腺癌不同的腫瘤生物學特征。BCI（H/I）作為識別患者內分泌反應性的分子特征，是延長內分泌治療和預后改善的關鍵決定因素。與風險評估相比，BCI（H/I）預測內分泌治療獲益是一種更實用的方法，可以個性化中止治療或繼續治療，以及延長內分泌治療的持續時間。

參考文獻：

PD2-04-Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib .2020 SABCS.

PD2-06-Clinical outcomes of alpelisib plus fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer with PIK3CA alterations detected in plasma ctDNA by next-generation sequencing: Biomarker analysis from the SOLAR-1 study.2020 SABCS.

PD2-07-Alpelisib + letrozole in patients with PIK3CA-mutated, hormone-receptor positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) previously treated with a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) + fulvestrant: BYLieve study results .2020 SABCS.

PD2-08-Endocrine therapy non-persistence and recurrence in young women with early stage breast cancer .2020 SABCS.

PD2-10 -Validation of a predictive model for potential response to neoadjuvant endocrine therapy (NET) in postmenopausal women with clinical stage II or III estrogen receptor positive (ER+) and HER2 negative (HER2-) breast cancer (BC): An ALTERNATE trial analysis (Alliance A011106) .2020 SABCS.

PD2-11-Breast cancer index is a molecular signature of endocrine responsiveness that determines extended endocrine benefit independent of prognostic risk.2020 SABCS.

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