ALK的兜底神藥：除了勞拉替尼，現在還有它

在ALK這一條通道，現階段早已擁有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、恩沙替尼、阿來替尼、布格替尼及三代藥品勞拉替尼，在幾款靶向治療藥物的扶持下，患者的中位OS早已超出七年，可以說這些患者早已首先進到Ⅰ的“慢性病化”時期。

勞拉替尼最開始以“武林靈丹妙藥”強悍進到ALK醫治行業，藥品編號3922。因為藥品的獨特設計方案，促使勞拉替尼的遮蓋譜十分普遍，尤其是對于二代藥品也萬般無奈的G1202R突然變化，勞拉替尼基本上是唯一能夠遮蓋這一靶標的藥品，

因而，在較長一段時間內，三代藥品勞拉替尼基本上算是上是ALK結合患者最終的一根一根稻草。只不過是，二代藥品布格替尼對勞拉替尼的后線“靈丹妙藥影響力”導致了巨大的威協。

一、威協初起

早在2018年，來源于麻省總醫院的Alice TShaw專家教授的一項研究發現，布格替尼醫治阿來替尼耐藥的患者具備一定的功效，科學研究結果發布于 Journal of Thoracic Oncology雜志期刊¹。

此項多管理中心科學研究共列入22例患者，全部患者以往均接受阿來替尼醫治耐藥后，又接受了布格替尼醫治。研究發現，患者的客觀緩解率（ORR）和病癥控制率（DCR）各自為17%和50%，中位無進度存活期（PFS）為4.4個月，中位醫治延遲時間為5.七個月。

患者的中位PFS

此項科學研究結果的發覺提醒，也許三代藥品的應用能夠再次延遲，由于能夠根據二代藥品來克服二代藥品的耐藥，終究，盡管同是二代藥品，但藥品中間所包含的突變譜是不一樣的。

二、搶班篡權

基本研究發現，針對阿來替尼耐藥且帶上G1202R、I1171N、L1152R、L1198F、及其V1180L等突然變化的患者，布格替尼一樣具備一定的特異性。根據這種累積的數據信息，接著日本專家學者宣布進行一項申請注冊科學研究——J-ALTA科學研究。

初次剖析的結果于2020年ASCO企業年會發布，科學研究結果一樣發布于Journalof Thoracic Oncology雜志期刊²。

J-ALTA科學研究是一項雙臂、多管理中心、II期、對外開放標識臨床實驗，科學研究包含3個序列：2個ALK-TKI耐藥序列及其一個初治序列。耐藥隊包含關鍵序列及探尋序列。關鍵隊列入以往僅接受過阿來替尼或阿來替尼及克唑替尼耐藥的患者，不包括接受放化療的患者；探究性隊列入除ALK-TKI外，患者還曾接受過別的用藥治療。

結果發覺，關鍵科學研究序列的47例患者中，中位隨診時間為12.4個月，中位醫治延遲時間為7.五個月。升級后的數據信息顯示信息，關鍵科學研究序列的患者，單獨審查聯合會評定的ORR為34%，DCR為79%，

學者評定的ORR為38%，中位減輕延遲時間為11.8個月，單獨審查聯合會評定的中位PFS為7.3個月，1年的PFS率是33%，患者中位總存活期（OS）并未做到，1年的OS率是79%。

患者的PFS及OS

3例患者帶上G1202R突然變化，接受布格替尼醫治后，1例患者出現客觀性回應。從安全系數看來，患者3度及之上醫治有關副作用發病率為64%，與以往報導一致。

實際上，在這里科學研究發布以前，來源于英國科羅拉多高校的學者也曾開展過一項相近的科學研究，結果2020年10月發布于Journalof Thoracic Oncology³。稍有不一樣的是，該科學研究列入的患者，二代藥品并不嚴苛限制為阿來替尼，接受過塞瑞替尼醫治的患者一樣容許入組。

科學研究選用Simon兩環節設計方案法，第一階段入組20例患者，若有2例患者造成客觀性反映，則進一步在第二環節入組附加20例患者，若超出5例患者出現客觀性回應，則覺得醫治藥品合理。

科學研究現有22例患者入組，11例患者入組前有腦轉，8例患者出現神經中樞系統軟件進度。學者評定的ORR為40%，中位反映延遲時間為5.3個月。

歷經中位22個月的隨診后，15例患者出現病癥進度惡性事件，中位PFS為7.0月，基準線有腦轉和無腦轉的患者各自有11例和9例，中位PFS各自為6.3個月和7.0個月。這一數據信息基本上和J-ALTA數據信息完全一致。

患者的PFS及OS

筆者思考

這兩項科學研究的結果讓我們一個關鍵啟發：二代ALK-TKI耐藥后，采用二代藥品克服耐藥一樣是一種醫治挑選。可是，攪亂者的出現又使大家遭遇大量的難題：

難題1：遭遇這2款藥品，臨床醫生又該如何選擇呢？

有關這個問題，看一下護理研究直接證據怎樣回應。在EXP多隊列研究中，勞拉替尼醫治二代ALK-TKI耐藥患者的功效，顯著遭受ALK突然變化情況的危害⁴。在列入的139例以往接受過二代ALK-TKI的患者中，整體ORR為40%，中位PFS為6.9個月，和J-ALTA的科學研究數據信息基礎完全一致。

進一步研究發現，僅有26%的患者再次帶上ALK突然變化，其他71%的患者不帶上可檢驗的ALK突然變化，2組的ORR各自為69%和27%，中位PFS各自為11.0個月和5.4個月，中位減輕延遲時間為24.4個月和4.3個月。根據血細胞的剖析結果和根據機構的剖析結果基本一致。

ALK突然變化情況對勞拉替尼的危害

這提醒大家，當遭遇這一狀況的情況下，能夠再開展一次ALK檢驗，假如再次帶上ALK突然變化，能夠給與勞拉替尼，不然得話，2款藥品的功效在標值上相差無異。

難題2：帶上G1202R突然變化的患者，布格替尼 or 勞拉替尼

G1202R突然變化一直是醫治的急需解決難題，由于該突然變化對多種多樣靶向治療藥物耐藥。在J-ALTA科學研究中，帶上G1202R突然變化的患者接受布格替尼醫治的ORR做到33%，但必須留意的是，僅有3例患者帶上這一突然變化。

現階段，小編一共查看到4例參考文獻報導布格替尼醫治這一突然變化的數據信息，僅有1例患者出現減輕。回過頭看勞拉替尼，在EXP多隊列研究中，勞拉替尼醫治帶上G1202R突然變化的患者(n=28)，ORR做到57%，中位PFS也是做到8.兩個月。因而，從目前的數據信息看來，不容置疑，勞拉替尼依然是優選。

勞拉替尼醫治帶上G1202R突然變化的患者瀑布圖

難題3：克唑替尼耐藥的患者，布格替尼 vs阿來替尼替尼，誰更優質？

針對克唑替尼耐藥的患者，布格替尼和阿來替尼全是NCCN手冊強烈推薦的醫治挑選，那這2款藥品的功效是不是存有差別呢？依然返回護理研究直接證據來找尋這個問題的回答。

2015年，阿來替尼醫治克唑替尼耐藥的第一個雙臂II期臨床實驗發布于JCO雜志期刊⁵。此項列入84例患者的研究發現，單獨審查聯合會評定的患者ORR為50%，中位PFS為8.9個月；

只是過去了一年后，LancetOncology又發布了一個類似的科學研究⁶。此項科學研究列入87例患者，單獨審查聯合會的ORR為48%，中位PFS為8.一個月，二項科學研究的數據信息基礎符合。

阿來替尼醫治布格替尼耐藥的PFS

布格替尼后線醫治克唑替尼耐藥的患者科學研究發展晚些，2017年，JCO雜志期刊發布了相對的數據信息⁷，僅僅在研究設計時，該科學研究根據給藥使用量不一樣設計方案了2個序列：序列A為90mg內服，每日一次；序列B為90mg，內服，每日一次，7天做為投入期，確定患者安全性后，使用量進一步上坡至180Mg，內服，每日一次。

初次數據信息發布時，序列A和B的ORR各自為45%和54%，中位PFS各自為9.兩個月和12.9個月，接著，序列B升級后的PFS做到16個月上下。因此 ，從數據信息看來，早已十分清晰。現階段，布格替尼與阿來替尼后線醫治克唑替尼耐藥患者的臨床研究已經開展。

論文參考文獻：

1、DOI：10.1016/j.jtho.2018.06.005

2、DOI： 10.1016/j.jtho.2020.11.004

3、DOI：10.1016/j.jtho.2020.09.018

4、DOI：10.1200/JCO.18.02236

5、DOI：10.1200/JCO.2015.63.9443

6、DOI：10.1016/S1470-2045(15)00488-X.

7、DOI：10.1200/JCO.2016.71.5904

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