小細胞肺癌合并副癌綜合征，還能用免疫治療嗎？專家討論太精彩了！| 金陵肺癌網絡論壇

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“南京金陵肺癌網絡媒體”第11場精彩紛呈病案來啦！當期由同濟大學附設中大醫院韓淑華專家教授讓我們敘述了一位部分末期小細胞肺癌合拼副癌綜合征患者免疫系統協同醫治的坎坷過程。諸位特邀嘉賓也緊緊圍繞免疫治療使用量和副癌綜合征解決開展了猛烈的探討，敬請看下面。

小細胞肺癌（SCLC）在全部肺癌中占有率約15%，它的特性是分化程度低，惡變水平高，增長時間較短，醫治方式貧乏，患者愈后較弱。免疫治療的出現明顯改進了小細胞肺癌患者的存活，現階段手冊強烈推薦的小細胞肺癌免疫治療度伐利尤單抗的使用量為1500Mg，化療期間每三周一次。

殊不知因為各種原因，這名患者最后挑選了620Mg使用量，會危害治療效果嗎？另外，患者伴隨顯著的副癌綜合征，臨床醫學上又該如何處理？

01 基本資料

陳XX，女，54歲，因走動不穩20余天于2020-07-03至全院就醫。

病歷摘要：患者20余天前無顯著發病原因下出現下肢困乏，走動艱難，蹲下去姿勢易跌倒，且下蹲后站起艱難，伴頭昏，后后腦縮緊感，主題活動時胸后背疼痛，座位時講話費勁，平躺后轉好，進餐肩胛骨中區由哽噎感。

無頭痛、惡心想吐及嘔吐癥狀，北京積水潭醫院就醫健全頸部胸腰MRI查驗發覺腦白質形變，右肺占位，提議腦外科及神經外科就醫，遂至全院神經外科醫院門診就醫，醫院門診擬“走動不穩查因”收益院。現病史中，患者二便一切正常，睡眠質量較差，體重緩解約4KG。

既往史：2型糖尿病病歷十年，運用甘精胰島素控制。否定血壓高病歷，否定遺傳性疾病史及Ⅱ病歷。否定藥品高敏體質。

02 查驗及評定

全身體格檢查：下肢肌張力四級，屈髖、伸髖四級，腱反射 ，雙側指鼻試驗、輪替、跟-膝-脛實驗欠相互配合。

胸部CT：右肺下葉低回聲區并部分支氣管炎堵塞及肺實變，縱隔及右肺門淋巴腫大，心包少量積水。

腰椎穿刺術：測顱壓120MmH2O，提取腦組織復檢病原學、細胞學等查驗，末見腫瘤細胞。

腦組織外型：沒有顏色全透明，紅細胞計數：0/mm³，白細泡：0/mm³。

檢驗：神經系統元非特異烯醇化酶36.0ng/ml，胃泌素釋放出來前體344pg/ml。

血清蛋白副癌抗體檢測：抗-SOX1（ ），副瘤抗原（-）。

注：抗-SOX1（ ）的臨床表現

2005年Graus等在小細胞肺癌有關的PNS（腎病綜合癥）患者血清蛋白中發覺了一種能非特異融合丘腦浦肯野細胞層Bergmann星型膠原纖維細胞質的自身抗體，將其取名為抗膠原纖維細胞質抗原（AGNA）。接著研究發現SOX1（性別決策區Y框蛋白質1）為AGNA相對的抗原體。

大概22%-32%的小細胞肺癌患者抗SOX1抗體，SOX1抗體的產生是因為對細胞質離子通道的自身免疫反映提高而致。

SOX1抗原也可做為LEMS（肌無力）合拼小細胞肺癌患者的單獨預測分析要素，但該抗體與患者存活率不相干。

2020-07-07行纖支鏡查驗見右下葉后底材段新微生物，穿刺活檢送病理學。

2020-07-09病理學收益：考慮到小細胞癌。

2020-07-10胸腔盆提高CT：右肺占位伴部分支氣管炎堵塞及不張，右邊胸膜增厚及斜裂胸膜增厚，心包腔小量積水，縱膈及右肺門淋巴腫大。

胸腔提高CT結果

患者中樞神經系統病癥怎樣表述？

依據英國我國綜合性癌病互聯網（NCCN）手冊，假如猜疑是副Ⅱ性中樞神經系統綜合癥，可考慮到行全方位的副Ⅱ抗原組成查驗：

• 急性丘腦轉性（抗Yo抗原） ——小腦共濟失調、構音障礙

• 腦脊髓炎[ANNA-1（抗-Hu）抗原] ——錯亂、遲緩、癡呆癥

• 覺得瘋子（抗背根神經纖維抗原） ——痛疼、覺得缺失

• Eaton-Lambert綜合癥（抗工作電壓自動門鈣通道抗原） ——乏力、植物性神經神經功能紊亂

• 癌病關聯性視網膜病變（抗恢復蛋白抗原）——眼睛視力缺失、眼睛怕光

依據患者的臨床表現，大家分辨為Eaton-Lambert綜合癥。

接著，頭部MRI提醒：腦白質變性。

骨ECT查驗：左邊下頜出現異常放射性物質濃聚，炎癥性攝入可能，L4-5錐體右邊部輕微出現異常放射性物質濃聚，考慮到退行性變可能

胸腔盆提高CT：右肺占位伴部分支氣管炎堵塞及不張，右邊胸膜增厚及斜裂胸膜增厚，心包腔小量積水，縱膈及右肺門淋巴腫大

疾病診斷：右肺小細胞肺癌（T2N2Mx），Eaton-Lambert綜合癥，2型糖尿病，PS得分三分.

03 治療方案

假如患者頭部沒有變病，則歸屬于IIIa期小細胞肺癌。根據2020NCCN手冊，PS得分3-四分的IIIa期小細胞肺癌，治療方案應挑選全身上下系統軟件醫治±放化療。另外，全身上下系統軟件醫治也是有二種挑選，放化療或是放化療協同免疫治療。除此之外，現階段PD-L1緩聚劑也是有二種挑選，阿替利珠單抗和度伐利尤單抗。

那麼患者該如何選擇治療方案？

依據CASPIAN和IMpower133科學研究的結果，及其與患者的溝通交流。度伐利尤單抗的不良反應較低，功效好像更強，最后挑選了度伐利尤單抗協同放化療。

2020-07-14 因為患者體重較低，因而挑選度伐利尤單抗620Mg醫治。

2020-07-15 依托泊苷0.毫克 d1-d3軟骨肉瘤40mg d1-d2。

04 復診隨診

2020-08-02患者因需開展第二次放化療住院治療，查驗發覺患者各類Ⅱ指標值顯著降低，肺臟Ⅱ機構顯著變小，全身體格檢查較以前也是有明顯改善，功效評定一部分減輕（PR）。

8月2日CT比照

2020-08-04再次原計劃方案開展第二周期時間醫治，挑選度伐利尤單抗620Mg 依托泊苷0.毫克 d1-d3軟骨肉瘤40mg d1-d2。

2020-09-02患者因需開展第三次放化療住院治療。患者乏力癥狀盡管比醫治前轉好，可是較第二次住院治療時并沒有改進，另外頭昏病癥依然顯著。但是患者的中樞神經系統還是有改進的，Ⅱ有關指標值也不斷減少，胸部CT提醒患者Ⅱ機構進一步變小，功效評定PR。

9月2日CT比照

2020-09-04 再次原計劃方案進行第三周期時間醫治，挑選度伐利尤單抗620Mg 依托泊苷0.毫克 d1-d3軟骨肉瘤40mg d1-d2。

2020-09-08患者因頭昏伴惡心想吐、反胃，轉到神經外科醫治。

體檢：頭昏時眼震，兩側額紋、瞼裂、法令紋、嘴角對稱性。下肢肌張力四級，屈髖、伸髖5級，腱反射 ，雙側指鼻試驗、輪替、跟-膝-脛實驗進行差。

頭暈原因：自身免疫關聯性大腦炎？前庭功能阻礙？Eaton-Lambert綜合癥是存有的。

提議患者健全腰椎穿刺、副Ⅱ及自免腦等血清蛋白及腦脊液檢查，患者和親屬考慮到后表明回絕查驗。

醫治：鍵入丙種球蛋白、甲氧氯普胺止吐，激素類藥物100mg每四天減藥50%。

醫治后，患者頭昏伴惡變嘔吐癥狀慢慢減輕。

2020-10-26因患者需開展第四次放化療再度住院治療，患者頭昏、乏力癥狀仍經常發生，可是各類全身體格檢查及其神經系統情況還算一切正常。Ⅱ指標值平穩，胸部CT顯示信息疾病依然變小，功效評定PR。

10月26日CT比照

2020-10-28逐漸第四周期時間醫治。患者因為不斷頭昏，不可以清除免疫性腦炎，故本次未行免疫治療，停止使用度伐利尤單抗，改成依托泊苷0.毫克 d1-d3 軟骨肉瘤40mg d1-d2。

現階段患者情況優良。

05 特邀嘉賓探討

1 因患者一般情況差，不可以承受提高MRI的查驗，但頭部MRI平掃末見遷移，要是沒有遠方遷移，該患者為元a期患者，挑選度伐利尤單抗醫治是不是適合？

宋勇教授：局限性期小細胞肺癌現階段的規范治療方案還是同歩放療化療。另外，最近有科學研究基本說明，同歩放療化療后的免疫系統推進醫治能夠改進患者存活。而朱曉莉專家教授剛剛也做了表述，患者因為情況差，外科醫師不建議同歩放療化療。

實際上，外科醫師針對這一病案上沒有很大的協助。由于，小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）不一樣，僅T1-2期可手術治療摘除，此外的小細胞肺癌全是不能摘除的，包含IIIa期IIb期，就算是肺部淋巴腫大的患者。

因而，針對這一患者而言，年齡并不大，假如情況還行，同歩放療化療應當還是一線規范治療方案。但是，現階段免疫系統協同EP計劃方案也獲得了一定的實際效果。

2 手冊中，小細胞肺癌免疫治療度伐利尤單抗提議使用量為1500Mg，因患者低體重和經濟發展等緣故挑選了620Mg使用量，那樣是不是會危害醫治功效？

孫教授：手冊中，小細胞肺癌和NSCLC度伐利尤單抗的應用使用量是不一樣的。針對NSCLC患者而言，現階段手冊強烈推薦使用量為10mg/kg，每兩個星期一次。

而針對小細胞肺癌而言，現階段手冊強烈推薦使用量為1500Mg，每三周一次。單純性從使用量上看來，1500Mg是一個非常大的使用量，由于針對一個一般的60kg NSCLC患者而言，600Mg也就充足。

宋勇教授：這是一個不抽煙的小細胞肺癌患者，只占小細胞肺癌患者的5%上下，十分少見。對于患者使用量減少到620Mg是否會危害功效，現階段答不上，可是是我一些工作經驗能夠共享。

由于小細胞肺癌PD-L1的表述極低，因此 針對小細胞肺癌患者而言，免疫治療的功效可能相對性比較有限。臨床醫學上許多PD-1單抗醫治小細胞肺癌的科學研究也也沒有做到關鍵終點站，僅有2個PD-L1單抗獲得了呈陽性結果。

因而，臨床醫學上通常也是有醫師問，PD-1單抗現階段較為劃算，是不是能夠用以小細胞肺癌的醫治？我只有說，沒有明確的回答。可是就現階段的護理研究直接證據看來，還是PD-L1單抗比較好。

對于為何小細胞肺癌使用量是1500mg，而NSCLC是10mg/kg，由于臨床實驗就這樣做的。大家從PD-L1表述上來了解這一難題可能會比較好。

3 患者醫治后不斷頭暈目眩、頭昏，不可以清除免疫性腦炎，現階段中止免疫治療，事后應當怎么治療？再次應用度伐利尤單抗是不是適合？

宋勇教授：這個問題的關鍵是，患者到底是本身免疫性腦炎還是免疫治療關聯性大腦炎。患者在免疫治療以前，實際上早已有頭昏及其小腦共濟失調的病癥，合乎Eaton-Lambert綜合癥的臨床癥狀。因此 ，難題也就越來越比較簡單了，患者應當便是一個副瘤綜合癥造成的大腦炎。

那麼，有免疫性疾病的患者可否用免疫治療？回答是毫無疑問的，能夠醫治的，只必須檢測好患者本身免疫疾病的進度。臨床教學中會發覺，一部分患者在接受免疫治療后，患者的本身免疫疾病反倒減輕了。自然，也是有一部分患者的病況會加劇，因此 我們在應用免疫治療的全過程中必須及時止損。

針對這一患者而言，免疫治療獲得了不錯的功效，假如其免疫性疾病在丙種球蛋白和激素治療下獲得了不錯的控制，患者事后還是應當再次應用免疫治療。終究，現階段免疫治療是改進小細胞肺癌患者愈后最重要的方式。大家都了解，局限性期小細胞肺癌要是沒有手術治療，患者存活十分比較有限，可是再加上推進免疫治療后，患者2年存活率能夠做到70%。

但是，在應用免疫治療時，必須停止使用生長激素。事后，假如患者狀況容許，還可以將度伐利尤單抗使用量調節為1500Mg，還是較為安全性的，基本上不容易提升副作用。

除此之外，現階段患者早已接受了免疫系統和放化療，事后假如在適當的機會應用放化療也是有使用價值的。可是假如選用大靶區放化療，可能會提升放射性肺炎的風險性，患者病況會惡變。因此 我們可以選用精確放化療，對患者的原發性疾病和縱膈區開展直射，很有可能會進一步改進患者的存活。

4 患者有確立的副癌綜合征，最開始的MRI沒有發覺頭部和別的位置遷移，僅肺部和縱膈淋巴結節擴大，歸屬于IIIa期小細胞肺癌，是不是應當開展同歩放療化療？放化療干預機會如何選擇？

朱曉莉教授：那時候患者因為頭暈四肢無力病癥比較突出，因而沒有開展提高MRI頭部掃描儀。歷經MDT探討，患者頭頂部要是沒有遷移，那麼就歸屬于IIIa期，能夠挑選手術治療或是同歩放療化療。殊不知，依據心胸外科醫師的提議，患者的情況較弱，因而先挑選針對性醫治，看一下有木有降期的可能，等候事后患者情況轉好再開展手術治療或序貫放化療。

朱錫教授：針對小細胞肺癌的副瘤綜合癥，放療科一般較小有機遇觸碰。現階段部分進度期小細胞肺癌的免疫系統協同放化療還算不上是基本的一線醫治方式，同歩放療化療還是常見的醫治方式。

一般來說，患者應當先接受放化療，待到Ⅱ機構變小到不可以再小以后，再考慮到放化療。殊不知，這名患者的狀況比較繁雜，右下方肺結節病變引起全部縱膈淋巴結節普遍遷移，假如開展一般放化療，靶區十分大，非常容易引起放射性肺炎，危害患者的醫治。因此 ，患者免疫系統協同放化療的治療方案整體而言沒有很大難題。

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