肺癌靶向藥耐藥了，該咋辦？

靶向藥物治療給了很多末期肺癌病人存活的期待，對比放化療大大的增加了存活期，但大部分病人都掙不脫靶向藥耐藥的運勢，耐藥是靶向藥物治療沒法逃避的話題討論，基本上全部肺癌病人應用靶向藥物治療一段時間后都是會出現不一樣水平的耐藥的性。

肺癌復診時，被醫生判決耐藥是病人最痛心的時刻。耐藥代表著不會再能再次從當今的靶向藥醫治中獲利，可是并不是代表著沒救了呢？自然并不是。

不一樣的靶向藥耐藥緣故不一樣，同樣的靶向藥也是有很多種多樣耐藥緣故，靶向治療要耐藥后假如想再次應用其他靶向藥，必須再度做基因檢查，。肺腺癌普遍靶向藥靶標為EGFR和ALK，下邊以EGFR和ALK為例子，詳細介紹靶向藥耐藥后的解決方法。

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EGFR靶向藥耐藥

EGFR是肺癌最普遍的突變遺傳基因，亞太群體中40%~60%的末期肺腺癌病人都存有EGFR突變，現階段已發售的對于EGFR突變的藥品較多，分成第一代靶向藥、第二代靶向藥和第三代靶向藥，第一代靶向藥包含厄洛替尼、埃克替尼等，

第二代靶向藥包含阿法替尼、達可替尼，第三代靶向藥包含奧希替尼、阿茹替尼。EGFR靶向藥的耐藥緣故可分成下列幾類：T790M繼發突變、C797X繼發突變、MET基因擴增、HER2基因擴增、病理學類型轉換（非小細胞肺癌變小細胞肺癌）以及它不明原因。

圖. 第一代/第二代EGFR靶向藥耐藥緣故

（PresentedBy Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting）

T790M繼發突變：T790M繼發突變關鍵出現于第一代/第二代EGFR靶向藥耐藥后，約一半的第一代EGFR靶向藥耐藥病人出現繼發的T790M突變，而第三代靶向藥奧希替尼、阿茹替尼便是專業為克制T790M突變為之。

醫師一般不容易提議第一代/第二代靶向藥耐藥后立即服食第三代靶向藥，只是提議再度做基因檢查確立是不是存有T790M突變，盲目跟風試藥可能反倒會耽擱本身醫治。但第三代靶向藥服藥一段時間依然不可以防止耐藥的難題。

C797X繼發突變：C797繼發突變關鍵出現于第三代靶向藥奧希替尼耐藥后，約10%的奧希替尼耐藥病人出現繼發的C797X突變。

C797X突變存有二種狀況，一種和T790M順式存有，一種和T790M反式存有，前面一種現階段未有合理治療法，僅有極少數治療法（如布吉替尼協同西妥昔單抗等）在案例中被證實合理，后面一種能夠應用EGFR第一代靶向藥和第三代靶向藥相互用藥克服。

圖2.第三代靶向藥耐藥情況

（Presented By Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting）

MET基因擴增：MET增加出現于第一代/第二代EGFR靶向藥耐藥后，也出現于第三代靶向藥耐藥后。現階段對于MET高質量增加能用藥品僅有克唑替尼，還有Savolitinib和Capmatinib正處在臨床實驗中。

克唑替尼用以醫治MET增加臨床醫學實際效果獲利并不明顯，僅有在MET增加水準較高時才可以得到不錯的實際效果。MET基因擴增代表著不會再能從EGFR靶向藥的醫治中獲利。

HER2增加：HER2增加是一個較少出現的EGFR靶向藥耐藥緣故。未有藥品獲準用以醫治肺癌的HER2增加，許多 臨床實驗說明乳腺癌中的HER2靶向藥對肺癌也合理，如曲妥珠單抗、曲妥珠單抗類似物（T-DM1）等。

病理學類型轉換：病理學類型轉換也是EGFR靶向藥耐藥的一個關鍵緣故，具體表現為肺腺癌向小細胞肺癌轉換。

在明確靶向藥耐藥后再度基因檢查無法表述耐藥緣故時，應猜疑可能是腫瘤病理學種類發生了變化，如果有標準穿刺活檢，可考慮到對出現異常遷移灶穿刺活檢，查驗病理學種類發生改變，立即依據更改后的病理學種類調節治療方案。肺腺癌變為肺鱗癌是不是會造成 靶向藥耐藥現階段還有異議。

其他狀況：針對耐藥緣故未知，或是耐藥狀況暫未有效用對對策時，一方面短時間可考慮到再次應用原靶向藥，迫不得已時只有應用最低的傳統式放化療了。放化療做為一個末期癌病的基本治療法，必要性顯而易見。

但近些年火爆的免疫治療有很大的替代放化療做為末期癌病系統軟件醫治關鍵計劃方案的趨勢，很多研究表明，針對特殊的病人群體（PD-L1高表述、TMB高）免疫療法確能充分發揮不錯的功效。

末期癌病病人，自身腫瘤異方差性很大，不一樣的疾病可能具備不一樣的分子結構種類，難以根據一個藥品或一種醫治對策做到控制所有疾病的實際效果，這個時候選用協同醫治是一個很合理的對策，根據將靶向藥物治療、放化療、免疫療法、放化療多種多樣治療措施有效配搭能防止單一治療方式的局限。

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ALK靶向藥耐藥

ALK結合被稱作肺癌中的“裸鉆突變”，帶上ALK結合突變的病人在應用ALK緩聚劑醫治后一般 存活期較EGFR突變長，臨床數據說明，應用第一代/第二代ALK靶向藥，病人的負相關總存活期可做到5~七年，乃至8~9年。

但“裸鉆突變”的靶向藥也不可以解決耐藥的運勢。ALK靶向藥耐藥后的醫治對策非常復雜，不象EGFR突變，一代藥耐藥后，約一半的病人能夠立即服食三代藥再次控制病況。ALK耐藥緣故分成：ALK繼發突變以及它緣故。

ALK繼發耐藥突變：ALK靶向藥耐藥后都務必要再度基因檢查，確立耐藥的緣故，依據耐藥的結構域換用其他的ALK靶向藥。不一樣的ALK靶向藥耐藥結構域差別很大，沒有類似T790M一樣的經典耐藥結構域，因而不建議耐藥后立即盲試其他的ALK靶向藥。

圖3.ALK不一樣繼發突變和靶向藥中間的敏感度（翠綠色敏感度好，鮮紅色敏感度差）

（Presented By Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting）

其他狀況：其他的ALK靶向藥耐藥緣故包含ALK結合拷貝數增加、旁通數據信號激話、繼發性自噬、上皮細胞質間轉換以及它一些緣故未知狀況。

總而言之，針對產生耐藥的肺癌病人而言，最先要做的再度基因檢查確立，看可否確立耐藥緣故，尋找耐藥的克服對策，在無法找到耐藥克服耐藥的對策時，還能夠選用放化療、免疫療法等其他系統軟件治療方法，耐藥并不是無法挽回。

“之上信息內容僅作您參照。若有一切難題，請資詢醫療服務專業人員”

論文參考文獻：

[1]. Okabe N，etal., Osimertinib for Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive LungAdenocarcinoma That Transformed to T790M-Positive Squamous Cell Carcinoma. JThorac Oncol. 2017 Oct;12(10):e167-e169.

[2]. Tambo Y, et al., CombinationTreatment Using an EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor plus Platinum-BasedChemotherapy for a Patient with Transformed Small Cell Carcinoma andEGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma，J Thorac Oncol. 2017Dec;12(12):e199-e200.

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