肺癌靶向和免疫治療

目前肺癌的發病率和死亡率在全球范圍內仍高居惡性腫瘤之首。針對肺癌有多種武器，包括手術、化療、放療、介入治療，以及抗血管治療、靶向治療和免疫治療。

晚期肺癌無法手術，可選治療方案有化療、放療、介入、靶向治療及免疫治療。化療副反應深入人心，反應較小的靶向治療和免疫治療備受關注，今天，我們就簡單了解下肺癌靶向治療和免疫治療。

肺癌靶向治療

隨著醫學的發展，靶向治療因其可靠的療效及較輕的不良反應，已成為一條新的治療肺癌途徑。靶向治療優點頗多，哪些情況可以使用靶向藥呢？

先了解下肺癌的分類，肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌兩大類。

非小細胞肺癌患者約占在肺癌患者的80%，指南推薦非小細胞肺癌進行基因突變檢測。肺癌的基因突變是指肺癌在發病中，有基因發生變異導致肺癌的發生。靶向的“靶”，對應的就是“打靶”的“靶”，什么意思呢？打靶——按一定的規則對設定的目標進行射擊。

基因突變就是 “一定的規則”，肺癌細胞就是“設定的目標”，“射擊”指靶向藥物與突變位點結合，減緩腫瘤發展甚至殺死腫瘤細胞。“靶”的存在，使得對人體正常細胞的殺傷概率減低，對腫瘤細胞的殺傷力強，所以靶向藥效果好，不良反應低。

1. EGFR突變

EFGR，中文是表皮生長因子受體，是肺癌分子靶向藥物的第一個靶點。肺癌EGFR敏感突變，也就是突變后可以使用某種靶向藥物；EGFR還有耐藥位點，即突變后對某種靶向藥物耐藥，如T790M突變就是常見的耐藥位點。

臨床針對EGFR的靶向藥物是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），包括一代的吉非替尼、厄洛替尼、鹽酸埃克替尼，二代藥阿法替尼、達克替尼，三代藥奧西替尼和今年新上市的阿美替尼。

個體化精準治療需結合EGFR基因突變位點、腦轉移情況、對藥物不良反應的耐受性、經濟情況及既往治療反應等選用靶向藥，具體需要與醫生一同協商決定。

2. ALK基因重排

ALK重排也是肺癌的靶點，同EGFR一樣，有眾多靶向藥。國內目前已獲批適應癥的靶向藥有一代藥克唑替尼，以及二三代藥阿來替尼、色瑞替尼。

3. ROS1基因重排，在非小細胞肺癌中的陽性率達1%～3. 4%，常見于年輕、不吸煙的肺腺癌患者。國內獲批適應癥藥物為克唑替尼。抗血管生成靶向藥：國產原研抗血管生成靶向藥安羅替尼的研究。安羅替尼在治療晚期非小細胞肺癌療效確切，成為晚期非小細胞肺癌抗血管生成靶向治療的首選。

此外，還可以檢測的位點有c-MET、KRAS、RET、BRAF V600及HER2 等，更多的基因突變位點等待著被發現，相應的靶向藥物等待被研發，肺癌靶向治療仍有巨大的前景及挑戰。

肺癌免疫治療

免疫治療近年來“異軍突起”，已是多種腫瘤治療的“新寵”，肺癌中也是。各種各樣的“PD-1”，進口的有納武利尤單抗、帕博利珠單抗，國產的特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗，“PD-L1”度伐利尤單抗，阿替利珠單抗，可以說，針對免疫檢查點PD1 /PD-L1 的免疫治療是近年來晚期肺癌治療的一次革命，國內目前也已批準不少抗PD-1/PD-L1單抗用于肺癌治療。

什么樣的患者適合免疫治療呢？在選擇PD-1/PD-L1抑制劑治療優勢人群方面，腫瘤組織PD-L1 的表達水平是指南推薦的免疫治療相關腫瘤學標志物。但是，值得注意的是，即使是PD-L1表達陰性的患者仍然對PD-1/PD-L1抑制劑有反應。腫瘤突變負荷(TMB) /血液腫瘤基因突變負荷（bTMB）雖然在一些研究中證實了和免疫治療的療效相關，但仍存在爭議，未被統一認可。

其余可能的療效預測標志物還有腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、腸道菌群、STK11/LKB1突變、T細胞炎癥基因表達譜（GEP）、DNA甲基化特征等，但到底哪種才是最佳的腫瘤學標志物還需要更多的臨床數據去探索和驗證，未來需要對腫瘤微環境和免疫基因進行綜合評估，以做出精確的選擇并確立聯合治療策略。

細胞毒T淋巴細胞相關抗原４（CTLA4）也是主要的免疫檢查點，PD-1 和CTLA4分別作用于免疫激活的不同階段，有研究證明兩者的聯合能達到協同作用。目前國內尚無雙免疫藥物上市，但相關臨床藥物試驗在國內多家醫院進行。

PD-1/PD-L1抑制劑也存在耐藥問題，在免疫治療的過程中，除了各種原因造成的疾病進展以外，還存在著超進展和假性進展現象。關于免疫治療的耐藥、超進展、假性進展的機制及腫瘤學標志物仍處于繼續探索中，對未來精準免疫治療具有重要意義。

聯合治療

對于敏感基因突變患者，在一二線靶向藥物耐藥導致肺癌進展后，后線選擇化療是臨床常見的模式。靶向藥物與化療同步聯合使用有一定的循證醫學證據支持，但目前證據仍不充分，聯合治療會增加不良反應和經濟負擔。

靶向藥物與抗血管生成藥物聯用能延緩靶向藥物耐藥時間，應用較為廣泛。也有臨床研究數據表明既往接受過EGFR-TKI靶向治療的患者仍能從PD-1單抗+化療+抗血管生成藥物貝伐珠單抗聯合方案中獲益。

在免疫治療中，除了單獨使用免疫檢查點抑制劑外，聯合用藥也在不斷嘗試。目前常見的策略有免疫檢查點抑制劑聯合應用，免疫檢查點抑制劑結合化療或放療、抗腫瘤血管治療。免疫聯合化療、免疫治療聯合化療以及抗血管治療方案均取得不俗的成績，聯合治療生存獲益優于單純化療。在患者能良好耐受的情況下，強強聯手消滅腫瘤細胞，這也是免疫治療的出路。

隨著腫瘤分子生物學研究的深入和檢測技術提高，肺癌的治療由原來的簡單病理分型指導治療模式進入到精準化分子檢測指導治療的新年代，治療方法日益增多，個體化精準治療需要考慮多方面因素，因此，醫患雙方需要充分溝通，共同制定最適合的治療方案，為肺癌更佳治療一同努力！

作者介紹：

潘志杰 主任醫師 醫學博士

? 浙江大學醫學院附屬第一醫院 呼吸內科副主任

? 中國醫藥教育協會呼吸病康復委員會常務委員

? 中國肺癌防治聯盟基層委員會委員

? 中華醫學會呼吸分會慢阻肺學組委員

? 中國醫師協會呼吸分會慢阻肺工作委員會委員

? 中國睡眠研究會睡眠呼吸障礙專業委員會委員

? 浙江省醫學會呼吸分會青年委員會副主任委員

? 浙江省基層呼吸疾病防治聯盟執行主席

? 浙江省肺功能聯盟副主席

? 浙江省醫學會呼吸分會睡眠呼吸障礙及呼吸生理學組副組長

? 浙江大學呼吸疾病研究所學術委員會委員

? 《國際呼吸雜志》通訊編委

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