劉天舒教授：晚期胃癌治療進展與展望

胃癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，中國是胃癌的高發國家。近年來，隨著對治療方案的不斷探索，胃癌治療迎來新的成就。在2021年1月31日舉辦的“2020抗腫瘤新藥研究及腫瘤治療年終大盤點”會議中，復旦大學附屬中山醫院劉天舒教授分析、總結了晚期胃癌治療的進展及未來發展趨勢。醫脈通將報告的主要內容整理如下。

晚期胃癌一線治療進展

納武利尤單抗+化療

CheckMate 649是一項III期隨機、多中心、開放標簽的臨床研究，旨在評估與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用于治療既往未接受過治療的HER2陰性、晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者的療效。

2020年ESMO會議上報告的結果顯示，該研究達到了主要研究終點：與化療相比，納武利尤單抗聯合化療用于胃癌與食管癌一線治療，顯著提升總生存期（OS）與無進展生存期（PFS）。

在PD-L1表達陽性即聯合陽性評分（CPS）≥5的患者中：

• 納武利尤單抗聯合化療組的中位OS為14.4個月，對照的單獨化療組為11.1個月(HR=0.71; 98.4% CI: 0.59~0.86; p<0.0001），可降低29%的死亡風險。

• 納武利尤單抗聯合化療組的中位PFS為7.7個月，單獨化療組為6.0個月（HR=0.68; 98% CI: 0.56~0.81; p<0.0001），降低32%的進展或死亡風險。

CheckMate 649研究是第一個免疫聯合化療在晚期胃癌和食管腺癌一線治療中取得成功的研究，同時也是迄今為止胃癌及食管腺癌領域開展的規模最大的全球性III期臨床研究。

劉天舒教授還介紹，在多個預先設定的亞組中，與化療相比，納武利尤單抗聯合化療的OS獲益一致，且在亞洲和微衛星高度不穩定(MSI-H)人群中聯合治療的獲益更優。

另外，在CheckMate 649研究中得出的結論，即在晚期胃癌治療中，納武利尤單抗+化療療效優于化療，同樣在亞洲國家/地區開展的ATTRACTION-4研究中得到證實。

ATTRACTION-4研究結果顯示，在中位PFS方面，納武利尤單抗+化療組為10.45個月，安慰劑+化療組為8.34個月，兩組之間具有統計學差異。

但是在OS方面，納武利尤單抗+化療組為17.45個月，安慰劑+化療組為17.15個月，兩組之間沒有差異。對此，劉天舒教授認為，這可能是由于納武利尤單抗+化療一線進展失敗后，有更多人在二線治療中接受了免疫治療。這也從側面反映了免疫治療在未來一線、后線治療中對患者生存做出的貢獻。

在OS亞組分析中，納入日本人群的比例超過50%，同時日本人群化療組的OS較納武利尤單抗+化療組的OS更長，這可能會對總體OS結果產生較大影響。

帕博利珠單抗一線治療進展

帕博利珠單抗在許多瘤種中都顯示出良好的抗腫瘤活性，同樣在晚期胃癌中，也開展了一項3期研究，即KEYNOTE-062研究。2020年ASCO會議上更新的結果顯示，在CPS≥1和≥10的亞洲亞組中，帕博利珠單抗組在OS方面較化療更具優勢，這可能提示亞洲患者對免疫治療有特別獲益。但在CPS≥1和≥10的亞洲亞組中，帕博利珠單抗組的PFS和客觀緩解率（ORR）均無明顯獲益。

FOLFIRINOX三藥聯合

除了免疫治療外，化療藥物在2020年也取得了一些進展，其中就包括FOLFIRINOX。作為一個三藥聯合的方案，FOLFIRINOX一線治療晚期胃癌在HER2陰性組和陽性組中均獲得較高的ORR，且PFS和OS相似，較過往報道的雙藥或三藥結果更優。

圖1. FOLFIRINOX在HER2陰性及陽性胃癌患者中的ORR、中位PFS及OS

胃癌腹膜轉移:腹腔灌注

腹膜轉移是胃癌常見的轉移形式，SP+IP PTX研究顯示腹腔灌注紫杉醇（PTX）聯合S-1/PTX一線治療腹膜轉移胃癌患者的1年OS率達到74%，且耐受性良好。

圖2. SP+IP PTX研究的主要終點及常見3/4級AEs

肝動脈灌注奧沙利鉑+口服S-1

口服S-1聯合局部肝動脈灌注化療的局部控制率達到90%，是多發肝轉移胃癌患者的一線化療優選方案。

圖3. 肝動脈灌注奧沙利鉑+口服S-1一線治療多發肝轉移胃癌的局部控制效果

晚期胃癌后線治療進展

納武利尤單抗

2019年ATTRACTION-02研究數據公布，納武利尤單抗組的OS顯著長于安慰劑組，且納武利尤單抗組預估3年OS率（5.6%）高于安慰劑組（1.9%）。納武利尤單抗在亞洲患者后線治療中的良好數據使其在日本、中國等多個國家獲批用于化療后進展的不可切除的晚期或復發性胃癌患者，并在2020版CSCO胃癌診療指南中獲得I級專家推薦。

ATTRACTION-2研究結果在一項關于納武利尤單抗后線治療復發/轉移性胃/胃食管交界部（G/GEJ）腺癌的真實世界研究（JACCRO GC-08研究）中得到了進一步驗證，共同證實了其單藥在二線及二線治療失敗以后的人群中的有效性。

雷莫蘆單抗

RAMIRIS研究是一項探索FOLFIRI+雷莫蘆單抗 vs 紫杉醇+雷莫蘆單抗治療經或未經多西他賽治療晚期或轉移性胃食管腺癌療效的II期研究。該研究顯示，兩組在晚期胃癌中的療效相似，但在既往接受多西他賽治療患者中，FOLFIRI+雷莫蘆單抗優于紫杉醇+雷莫蘆單抗。

圖4. RAMIRIS研究數據

抗體偶聯藥物

抗體偶聯藥物DS-8201在HER2陽性乳腺癌中有著非常優越的表現。而在胃癌方面，DESTINY-Gastric01研究顯示，DS-8201在HER2陽性二線治療失敗后的晚期胃癌中表現出優于標準化療的獲益。

圖5. DESTINY-Gastric01研究數據

除了上述的DS-8201，我國也有一款自主研發的抗體偶聯藥物RC48-ADC。在一項針對其開展的一項單臂II期研究中，RC48-ADC后線治療HER2過表達的晚期胃癌患者ORR達23.6%，中位OS達7.6個月。安全性與既往報道一致。這項研究已接受了國家藥監局的最終審核，期待這款藥物的通過，惠及更多晚期胃癌患者。

未來可能改變診療模式的方案

目前，臨床試驗正在嘗試不同藥物的聯合治療（如抗血管生成藥物與免疫檢查點抑制劑等的不同組合），以期進一步改善胃癌一、二線及后線療法的治療現狀。

免疫+抗血管生成

胃癌患者身體相對較弱，大多患者無法長期耐受化療。在去化療研究中，LEAP系列研究極具代表性，其中LEAP-005研究旨在探索侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療用于包括胃癌的經治晚期實體瘤的有效性和安全性。研究結果顯示，該方案在胃癌患者中的ORR為9.7%，中位PFS為2.5個月。效果良好。

Ib期REGONIVO研究采用瑞戈非尼聯合納武利尤單抗治療晚期胃癌和結直腸癌患者，總體ORR都達到了40%，胃癌和結直腸癌患者12個月的PFS率分別為22.4%和41.8%，表現出了令人鼓舞的抗腫瘤活性。

抗血管生成+免疫+化療

隨著“三管齊下”（抗血管生成+免疫+化療）模式在其他腫瘤中顯示出不錯的療效，在晚期胃癌中也嘗試了類似的研究方法。納武利尤單抗+紫杉醇+雷莫蘆單抗在一項二線治療晚期胃癌的1/2期研究中表現出有前景的抗腫瘤活性以及持久應答。

圖6. 納武利尤單抗+紫杉醇+雷莫蘆單抗二線治療晚期胃癌患者的有效性及安全性

除了上述方案外，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼、卡博替尼聯合度伐利尤單抗、HXOO8聯合伊立替康、TAS-116（HSP90抑制劑）聯合納武利尤單抗、bavituximab（免疫調節藥物）聯合帕博利珠單抗等方案也正在研究中。劉天舒教授在最后總結中指出，藥物的推陳出新不僅為臨床治療帶來了挑戰，同時也帶來了更多的希望。

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