楊弘教授：免疫治療時代 食管外科更需MDT

對于可手術的局部晚期食管癌，術前新輔助放化療是標準治療方案。無論是2015年首次發布結果的針對以食管腺癌為主的歐美人群的CROSS研究 ，還是2018年由中國學者牽頭開展的針對中國食管癌鱗癌人群的NEOCRTEC 5010研究，都顯示了術前同步放化療可以降低術后復發風險，延長總生存（OS）。

以PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（國內俗稱K藥）為代表的免疫治療已經改變了局部晚期不可手術和轉移性食管癌的治療格局，無論是在二線治療還是一線治療，K藥單藥或者聯合化療方案都顯示其療效優于單純化療方案，并可帶來OS獲益。

尤其是2020年在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會公布的KEYNOTE-590研究結果顯示，無論是在ITT人群、食管鱗癌（ESCC）人群、PD-L1 CPS≥10人群，還是CPS≥10的ESCC人群中，K藥聯合化療（順鉑聯合5-FU）一線治療在OS、無疾病進展生存（PFS）、腫瘤客觀緩解率（ORR）和持續反應時間（DOR）數據上均顯示了相比單純化療（順鉑聯合5-FU）方案顯著的優越性，安全性數據則與標準化療相當。

在KEYNOTE-590研究中，K藥+化療方案的研究者評估的ORR（RECIST v1.1）達到了45.0% ，把化療組的 ORR（29.3%）提高了54%（P<0.0001）。在24個月時仍然獲得持續緩解的人數是化療組的3倍。

45%的ORR意味著有接近一半患者的腫瘤根據影像學評估可以縮小30% ，這是一個非常重要的進步。高ORR不但預示更優的預后，而且也為治療腫瘤負荷高的患者帶來療效和信心；同時，高ORR意味著腫瘤有降期的可能，從而增加手術切除的幾率，而手術切除目前仍然是食管癌患者獲得長期生存獲益甚至治愈的一個最主要的手段。

在2020年的ESMO和ESMO Asia會議公布了三項食管癌新輔助免疫聯合化療的研究結果，雖然都是小樣本的早期研究，但結果積極，并支持開展進一步的臨床研究。

PD-1聯合化療在局部晚期食管癌的新輔助治療中是否可能占據一席之地？是否可能替代放化療而成為食管癌新輔助治療的新標準？針對哪些患者開展免疫聯合化療新輔助治療的臨床研究更有價值？

近日，本平臺采訪了中山大學腫瘤防治中心胸外科楊弘教授。楊弘教授專注于食管癌的綜合治療臨床研究與轉化研究，是NEOCRTEC 5010研究的重要成員。楊弘教授所在中心也正在開展免疫聯合化療新輔助治療邊緣可切除局部晚期食管癌的臨床研究。

楊弘 教授

? 副主任醫師，博士

? 中山大學腫瘤防治中心胸外科

? 廣東省食管癌研究所辦公室主任

? 美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員

? 歐洲臨床腫瘤協會（ESMO）會員

? 亞洲心胸外科協會（ASCVTS）會員

? 中國抗癌協會食管癌專業委員會青年專家委員會委員

? 中國臨床腫瘤學會(CSCO)青年專家委員會委員

? 廣東省抗癌協會食管癌專業委員會委員兼秘書

記者：為什么同步放化療在局部晚期食管癌新輔助治療的臨床實踐中存在“知行不合一”的問題？

楊弘教授：首先，開展同步放化療對于所在醫院或中心的硬件設備要求比較高，但當前，并非每家醫院或中心都具備這樣的條件。在這方面腫瘤專科醫院要比綜合醫院有優勢。比如，腫瘤專科醫院擁有的開展放療所需的機器肯定比綜合醫院多；一般綜合醫院有兩到三臺直線加速器，但我們中心有16臺，是全亞洲最大的放療中心之一。

最近，我們也統計了目前全國能夠開展術前放化療聯合手術的中心，全國有超過30家，其中50%以上都是腫瘤專科醫院。

記者：除了硬件，需要哪些“軟件”？

楊弘教授：一個醫療機構若要開展食管癌術前放化療，必須要在三個方面做強。首先要做強多學科綜合治療（MDT）平臺，因為不單要有優秀的胸外科團隊，還要有一個比較大規模的放療科團隊。

第二，要有很強MDT觀念，也就是必須要意識到目前對局部晚期食管癌，放化療聯合手術的綜合治療對于提高治療的預后至關重要。

第三、要有很強的團隊協作精神。在開展術前放化療的過程中，跨學科的合作不是機械的、分割的，而是要貫穿治療始終的密切溝通。

NEOCRTEC 5010研究最終呈現的是一個簡單的OS獲益的結果，但是要達到這個結果并非易事；這是多學科在多個維度無縫銜接，精密協作的一個結晶。

，在研究開展過程中，必須確保手術并發癥、放化療毒性控制在一個很低的水平，但要達到這個結果，其中有很多技術細節，包括放射野的設計、化療期間的營養支持、圍手術期處理等等……這是一個環節復雜、但又絲絲入扣的系統工程，只有通過多學科的緊密協作才能保證每一個細節做到盡善盡美。

記者：在中山大學腫瘤防治中心，接受同步放化療新輔助治療的局部晚期食管癌患者的術后生存情況如何？

楊弘教授：一般推薦區域淋巴結有轉移的局部晚期可切除食管癌患者接受同步放化療。如果是T4a,N0的患者，也推薦首選做術前放化療再進行手術，這部分患者五年生存率可以達到60%。

在本世紀初葉，這類患者僅接受單純手術；即使在徹底清掃淋巴結的情況下，五年生存率也僅在35%-40%；其中獲得病理完全緩解（pCR）人群尤其獲益。

如果這部分患者在術前接受同步放化療，根據NEOCRTEC 5010研究結果，pCR率是43.2%，而我們中心的pCR率接近50%。這些獲得pCR患者的五年生存率可以達到70%。

記者：免疫聯合化療的新輔助治療是否有潛力？

楊弘教授：食管癌既往的藥物治療發展相當緩慢，尤其是靶向治療，目前仍沒有確切有效的靶向藥物可用于食管鱗癌的治療。

KEYNOTE的III期臨床研究系列讓我們看到PD-1治療可以為食管鱗癌帶來更大的獲益，而且在不到兩年的時間，我們看到PD-1從單藥二線治療前移到聯合化療一線治療不可切除的局部晚期和轉移性食管癌。2020年，在免疫聯合化療新輔助，以及免疫單藥輔助治療領域也有很多亮眼的研究公布的結果。

免疫聯合化療的起源主要出于兩種考慮。一是基于日本學者一直以來在食管癌綜合治療方面比較推崇新輔助化療，特別是JCOG 9907研究證實，相對于術后輔助化療，新輔助化療可進一步提高療效和遠期生存。這是在新輔助階段采用單純化療藥物治療的主要依據。

評估在化療的基礎上添加免疫是否能進一步提高療效是當前開展這方面研究的一個初衷。同時，這樣的研究也是希望免疫聯合化療能夠進一步簡化新輔助放化療的操作復雜性，并降低聯合治療帶來的毒性。

2020年，多個由國內專家牽頭開展的新輔助免疫聯合化療的單臂Ⅱ期臨床研究公布了結果， pCR率雖然高低不一，從逾20%到45%，但這些都是比較積極的結果，提示值得進一步探索。

免疫聯合化療最終能否成為一個標準的新輔助治療模式肯定需要Ⅲ期臨床研究來進一步驗證其療效和安全性，但毋庸置疑，隨著KEYNOTE-590研究結果的發布，這種聯合治療模式已經成為食管癌新輔助治療研究的一個焦點和熱點。

記者：哪些食管癌患者可能適合免疫聯合化療新輔助治療？

楊弘教授：免疫聯合化療用于食管癌新輔助治療目前還沒有高級別循證醫學證據，也還沒有獲批適應癥；目前免疫相關的新輔助治療都處于臨床研究的階段。

在我們中心，如果是可手術切除的局部晚期食管癌的患者，可被推薦進入主要采用術前放化療聯合免疫的Ⅱ期臨床研究，而不是免疫聯合化療新輔助的研究。對于邊緣可切除的患者，則可入組免疫聯合化療新輔助治療的Ⅱ期臨床研究。

記者：為什么選擇邊緣可切除患者作為免疫聯合化療的治療人群？

楊弘教授：按照CSCO發布的2020食管癌診療指南，局部進展期食管癌分為可手術切除、不可切除還有邊緣可切除三類。邊緣可切除患者可能是T4的患者，腫瘤已外侵到周邊器官，但到底是T4a還是T4b尚無法界定。

在臨床上，T4分期患者的腫瘤比較大，管壁增厚可能都有3-4cm；CT檢查可以看到腫瘤可能與氣管、支氣管、心包或者主動脈關系很密切。這類患者由于嚴重管腔狹窄，因此無法通過超聲胃鏡來進行一個準確的評估。因此，把這些患者界定為邊緣可切除的患者。

還有一種狀態是胸上段的食管癌，或者胸中段與氣管組織關系很緊密；常規氣管超聲內鏡往往顯示腫瘤已侵犯氣管壁，但是氣道內黏膜仍光滑，這種情況也被定義為邊緣可切除。

邊緣可切除局部進展期食管癌的腫瘤負荷較大，往往需要迅速縮瘤，緩解各類臨床癥狀。但是針對這部分患者選用何類新輔助治療方案目前仍缺乏共識。

我們中心已開展了一個Ⅱ期的臨床研究（NCT02976909），結果顯示采用紫杉醇、順鉑和5-氟尿嘧啶（TPF）的三聯化療方案能讓約53.2%的邊緣可切除患者獲得R0切除，而且這些患者的OS優于無法手術的患者（33.3個月對比14.1個月，p=0.027）。

基于此研究結果，我們啟動了新輔助免疫聯合化療治療這類患者的II期臨床研究。

記者：免疫新輔助治療食管癌還處于早期階段。如何看待目前普遍存在的PD-1類藥物的臨床超適應證應用？

楊弘教授：嚴格來說這是有隱患的，尤其是對醫生。

培養一個醫生很不容易，所以醫生還是要重視超適應證應用PD-1帶來的潛在職業風險。

如果一個PD-1的臨床應用沒有獲得國內外權威指南的推薦，沒有任何獲批適應證，也沒有任何高級別循證醫學證據，一旦超適應證應用帶來醫療糾紛，最終結果對于醫生會很不利，因為醫療糾紛的裁決依據主要還是指南和高級別循證醫學證據。

因此，對于PD-1單抗類藥物超適應證應用，最好是能在臨床研究的范圍內進行。這樣不僅有利于我們醫生能更好的保護自己，也是為患者提供一個更規范的治療。

記者：同步放化療新輔助治療依賴MDT, 如果換為免疫聯合化療，是否還需要MDT?

楊弘教授：免疫治療的毒副作用雖然比傳統化療的發生率低，但免疫治療有獨特的免疫相關不良反應。雖然嚴重的免疫相關不良反應發生率低，不超過1%，但在臨床實踐過程中還是會出現，而且一旦出現都非常兇險。

因為全身各個臟器都可以發生嚴重的免疫相關不良反應，不僅可能伴隨心、肺、肝、腎的毒性，還可能發生免疫性腦炎。這些都是我們以前在化療時代，在靶向治療時代不可想象的。

所以，在免疫治療的臨床實踐過程中，對于免疫相關不良反應不能掉以輕心。臨床應對稍有延誤，就可能給患者帶來一個很不好的結果。

可以說，使用免疫治療為醫生帶來更高的挑戰，同時也對腫瘤專科醫院提出了更高的要求。因為腫瘤專科醫院根本沒有內分泌科、皮膚科、神經內科，而這些免疫不良反應出現的時候，往往更需要多學科的聯合會診，包括風濕科、皮膚科甚至消化內科和神經內科，并給與綜合治療。

目前我們中心已專門成立了一個免疫不良反應的MDT小組。任何醫生碰到一個因使用PD-1而出現的嚴重免疫不良反應，我們會以這個小組的名義組織多學科的專家會診，來為患者制定一個最優的治療策略。這個治療策略包括很多細節，比如激素沖擊怎么用，激素如何減量，以及療效如何評估等。

因為免疫相關不良反應的處理對學科專業性的要求極高，所以必須要通過搭建一個比較全面的MDT團隊來應對這些理論上罕見，但是一旦發生還是比較危急的嚴重免疫相關不良事件。

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