腸道菌群與免疫治療的強強聯合

近年來，免疫治療成為惡性腫瘤診療中的新寵，免疫治療和免疫制劑不論是單獨使用還是與其他診療方法聯合應用，都取得了滿意的治療效果，因此免疫治療也備受關注。

在免疫制劑的使用過程中，臨床醫生和科研工作者發現，在我們人體內還有一個龐大的微生物群體，即腸道菌群對于免疫治療的療效會產生很大的影響，腸道菌群的結構、組成、變化都是具有改變、影響免疫治療療效的指揮棒，甚至還有學者通過檢測腸道菌群的組成、結構來預測免疫治療的療效。

在人體的腸道中，尤其是結腸中存在著被我們稱作腸道菌群的一群細菌。健康人群的腸道菌群是由多種細菌所組成的，主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和梭桿菌門等組成，其中以厚壁菌和擬桿菌占據著優勢。某些益生菌如雙歧桿菌、乳桿菌等也占有著一定的比例。而某些有害菌如具核梭桿菌（Fn）等相對較少。

由于腸道菌群本身也是與自身免疫存在著密切的關系，因此也越來越多地吸引著研究者開始關注腸道菌群與腫瘤免疫之間的關系。

臨床工作者在一項前瞻性臨床研究中發現：在實施免疫治療之前使用廣譜抗生素會明顯降低患者的總體生存率，而在治療過程中使用抗生素則影響不大。這樣的研究結果提示治療前使用的廣譜抗生素可能改變了患者腸道菌群的組成，進而使得免疫治療的療效發生了改變。如此則是為腸道菌群對免疫治療影響研究開辟了先河。

在對使用免疫制劑的肺癌患者糞便進行檢查、分析以后發現，腸道菌群多樣性與腫瘤的無進展生存期（PFS）直接相關，腸道菌群中的長雙歧桿菌、腸道普氏菌和Alistipes putredinis為治療敏感患者腸道中的優勢菌株，推測其作用機制可能與腸道菌群通過增強宿主記憶T細胞和自然殺傷細胞信號來增強免疫治療效果直接有關。

同樣的研究也發現，在黑色素瘤免疫治療效果很好的患者中，其腸道菌群中的雙歧桿菌、長雙歧桿菌、嗜氣性柯林斯菌、屎腸球菌、肺炎克雷伯菌、乳酸桿菌屬、擬桿菌科和微小埃洛內拉菌明顯處于富集狀態。效果不佳的患者中則有大量的卵形瘤胃球菌和腸道羅斯拜瑞氏菌存在。

腸道菌群除了對免疫治療的療效會產生一定的影響，他還對治療的不良反應會產生影響。在這其中，尤其以雙歧桿菌緩解免疫治療副作用的研究最為明顯。雙歧桿菌是食品中最常見的益生菌之一，雙歧桿菌在免疫檢查點CTLA-4阻斷條件下可以優化共生菌群的組成，并增強腸道調節性T細胞（Treg）的功能與代謝，從而緩解抗CTLA-4抗體誘導的腸道炎癥。

此外，雙歧桿菌還可增加腸道Treg細胞中IL-10Ra和IL-10的表達，進而增強Treg細胞的免疫抑制作用，以緩解CTLA-4阻斷所導致的腸道免疫副作用。

同樣的研究也表明，其他類型的益生菌在增強免疫治療效果的同時，均具有降低免疫治療相關不良反應發生率的作用，這樣的結果遠遠超出了人們的預期收獲，單純從調節、補充益生菌的角度即可以獲得更好的免疫治療療效，還可以降低不良反應，如此的收益是不是明顯的事半功倍。

也正是因為如此，目前，以腸道菌群、免疫治療、治療效果、不良反應等方向的臨床研究已經在多種腫瘤上實施了廣泛的研究，更為可喜的是，這些研究也進一步證實了腫瘤的免疫治療的有效率、不良反應等均與腸道菌群的構成、組成等直接有關。

因此，有針對性地對患者腸道菌群實施干預成為未來診療的方向，制定具有患者個性化治療、干預措施，提高腫瘤療效，減少不良反應已經成為可能。

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