奧希替尼+貝伐珠單抗用于NSCLC一線/后線治療，療效如何？| 藥物新進展

RELAY、JO25567、NEJ026等多項研究已經證實一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯合抗血管生成藥物的治療模式可以顯著延緩EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的疾病進展。第三代EGFR TKI奧希替尼已經成為EGFR突變患者的一線標準治療，那么奧希替尼聯合抗血管生成治療是否可以進一步提高療效呢？近日，兩項奧希替尼聯合貝伐珠單抗的研究給出了初步答案。

作者：邵宜，天津醫科大學總醫院腫瘤內科，副主任醫師

EGFR TKI+抗血管生成用于腦轉移患者，ORR達100%

奧希替尼聯合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的I/II期研究^[1]發表在《JAMA Oncol》雜志上。研究共納入49例患者，I期研究中采用“3+3”劑量遞增方式證實方案的安全性和耐受性，II期研究探索了該方案的12個月無進展生存（PFS）率。

49例患者中，15例（31%）基線時有腦轉移。I期部分沒有劑量限制毒性（DLT）發生，證實了奧希替尼+貝伐珠單抗方案的可行性。II期部分研究發現，奧希替尼+貝伐珠單抗的12月PFS率達到76%，中位PFS為19個月（圖1），客觀緩解率（ORR）為80%（圖2A）。

圖1 PFS分析結果

6例可評估腦轉移患者的ORR達到100%（圖2B）。共10%（5/49）患者發生了中樞神經系統進展，其中3例基線時有腦轉移。顱內PFS尚未達到。

圖2 （A）患者最佳緩解；（B）最佳顱內緩解反應

療效分析發現，6周持續檢測到EGFR突變ctDNA與更短PFS（16.2個月 vs 9.8個月，P=0.04）和OS（未達到 vs 10.1個月，P=0.002）相關（圖3）。耐藥機制包括鱗癌轉化（n=2）、多形性轉化（n=1）和獲得性EGFR L718Q突變（n=1）及C797S突變（n=1）。

圖3 EGFR突變ctDNA 6周清除和不清除患者的（A）PFS和（B）OS

唯一治療相關4級不良事件（AE）是蛋白尿（n=1），無5級AE發生。1例具有基礎心臟病患者發生2級射血分數降低而導致停藥。13例患者奧希替尼減量至40 mg Qd。

這項研究證實了奧希替尼聯合貝伐珠單抗的安全性。然而，FLAURA研究中奧希替尼單藥的中位PFS達到18.9個月，ORR為80%，聯合方案的療效似乎并未增加療效。聯合方案具有良好的中樞保護作用，本研究和FLAURA研究的顱內ORR分別是100%和66%^[1,2]，然而由于本研究僅有6例可評估腦轉移患者，因此聯合治療在腦轉移患者中的作用還需要更大樣本研究的進一步驗證。

奧希替尼+貝伐珠單抗后線治療NSCLC，可提高ORR！

《JAMA Oncol》雜志近日公布了II期 WJOG 8715L 研究結果^[3]，該研究評估了奧希替尼+貝伐珠單抗治療經治T790M陽性EGFR突變NSCLC患者的療效。研究納入87例未經過第三代EGFR TKI治療T790M突變患者，后續II期部分的81例患者隨機接受奧希替尼+貝伐珠單抗（n=40）或奧希替尼單藥（n=41）治療。

入組患者中26%具有腦轉移，21%接受過細胞毒化療，15%接受過抗VEGF治療。與奧希替尼組相比，奧希替尼+貝伐珠單抗可使患者ORR提高，兩組的ORR分別是68% vs 54%，但PFS類似，兩組的中位PFS分別為9.4個月 vs 13.5個月（HR=1.44，P=0.20，圖4）。中位OS也沒有顯著差異，兩組的中位OS分別為未達到 vs 22.1個月（P=0.96，圖5）。

圖4 PFS結果分析

圖5 OS結果分析

亞組分析發現，在聯合組中，與未接受過抗VEGF單抗治療的患者相比，既往接受過抗VEGF單抗治療患者的PFS明顯更差，接受過和未接受過抗VEGF單抗治療患者的中位PFS分別是4.6個月 vs 11.1個月（HR=0.41，P=0.03）。而既往是否接受抗VEGF單抗治療對奧希替尼單藥組結局無影響，接受過和未接受過抗VEGF單抗治療患者的中位PFS分別是15.1個月 vs 13.7個月（HR=1.19，P=0.85）（圖6）。

圖6 既往是否接受抗VEGF治療對PFS的影響

聯合組最常見的3級以上AE是蛋白尿（23%）和高血壓（20%）。11%患者發生間質性肺病，均為1/2級。

由此可知，奧希替尼+貝伐珠單抗用于經治T790M突變患者可帶來ORR的提高，然而反應率并未轉化為遠期獲益。特別是對于既往接受過抗血管生成藥物的患者，聯合治療方案的結局反而更差。因此，現有證據還無法支持奧希替尼+貝伐珠單抗的廣泛使用，期待WJOG 9717L等大型研究結果的揭曉能為我們帶來確定答案。

參考文獻

[1] Yu HA, Schoenfeld AJ, Makhnin A, et al. Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-Free Survival for Patients With Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancers: A Phase 1/2 Single-Group Open-Label Trial. JAMA Oncol. 2020 Jul 1;6(7):1048-1054. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.1260

[2] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137.

[3] Akamatsu H, Toi Y, Hayashi H, et al. Efficacy of Osimertinib Plus Bevacizumab vs Osimertinib in Patients With EGFR T790M–Mutated Non–Small Cell Lung Cancer Previously Treated With Epidermal Growth Factor Receptor–Tyrosine Kinase Inhibitor West Japan Oncology Group 8715L Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Jan 7;e206758. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.6758.

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本