肺癌靶向治療與日俱進，MET抑制劑治療帶來新希望

在過去的幾十年里，醫學在分子生物學方面得到了快速的發展。腫瘤學在基因和信號通路調控等腫瘤分子生物學方面也有了顯著的突破，分子靶向治療日益成為臨床治療的重要手段。

從分子生物學的角度看，癌細胞的異常增殖和侵襲性，是受基因調控的。因此，從基因的異常表達和調控失衡中，找到治療腫瘤的方法，是非常有效且有力的方式。

肺癌領域里，科學們除了發現了EGFR，KRAS，ROS1、BRAF和MET等許多原癌基因，也不斷地努力，研制出了一代又一代的基因靶向藥物，為無數的患者帶來生存希望。

與MET基因相關的抗癌藥物一直受到大家的關注，去年關注度較高的是：卡馬替尼（Capmatinib）和特泊替尼（Tepotinib）。咚咚也報道過這兩款藥的不少相關信息，參考文章：

• 多年長跑，萬眾期待：這款抗癌好藥capmatinib上市了，有效率68%
• 革命性抗癌藥物tepotinib獲批上市: 全球首個MET抑制劑, 開辟肺癌靶向治療全新領域

去年，JTO期刊報道了一個MET EX14跳躍突變的非小細胞肺癌患者案例：

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MET抑制劑治療腦轉患者見奇效

這是一名轉移性MET突變非小細胞肺癌患者用卡馬替尼治療的成功經歷。

該患者在初診時幾乎全身都發生了廣泛轉移，除了肺、胸膜和淋巴，連骨和軟組織都能觀察到廣泛病變。幸運的是，患者在使用克唑替尼后病情得到了明顯的緩解。

圖1：患者初診和治療9個月后的對比圖

這是患者治療前后的電子掃描結果對比圖，可以看出患者的胸部、腹部以及盆骨等部位的轉移性病變有了非常明顯的改善，照這個趨勢下去，患者很有可能達到完全緩解（CR）。

但天有不測之風云，患者在治療9個月后，開始出現脫水、低鈉血癥和精神錯亂等問題，疾病快速進展，患者發生了腦實質和軟腦膜轉移，一直延伸到脊髓。患者在接受了一系列的搶救治療后，病情沒有得到控制，反而更加嚴重。患者開始出現聽力下降、頭痛、畏光、復視、面部麻木和無法正常行走的癥狀。

命懸一線，患者已經走在死亡邊緣。但醫生沒有放棄他，在獲得同意書后，醫生隨即給患者試用了卡馬替尼（Capmatinib），患者的病情竟迅速得到了改善。頭痛，惡心，疲倦，食欲不振和步態不穩等問題得到了明顯改善。

圖2：患者出現疾病進展的基線圖和卡馬替尼治療后結果圖

兩個月后，從患者的MRI影像評估結果看到：

• 治療前患者腦實質和軟腦膜均有病變（A，B，C，D圖的左邊為卡馬替尼治療前評估結果，右邊為卡馬替尼治療后結果），服用2個月的卡馬替尼后，左額葉的5毫米病變（圖A左邊黃色箭頭處）變成殘留的點狀病變，病灶幾乎快消失（圖A右邊黃色箭頭）；
• 左三叉神經和左小腦半球葉的軟腦膜病變（圖B左邊黃色箭頭處），在2個月后已檢測不到有病灶了（圖B右邊）；
• 治療前軟腦膜沿脊髓的增強信號，在2個月后也徹底消失了（圖C，D）。

這個病例中的患者，除了發現有MET EX14突變合并MET擴增突變外，未發現任何其他靶向基因。而案例中MET抑制劑表現出了非常不錯的治療效果。

這個MET基因和腫瘤到底有著什么樣的關系？

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MET基因和腫瘤的關系

MET基因位于人類7號染色體的長臂上，正常情況下，它通路的激活能促進組織分化和修復，也就是說這是我們正常生存需要的基因。但如果發生了像MET 14外顯子突變，MET擴增突變或者MET蛋白過表達的異常情況時，就會促進腫瘤細胞的增殖和轉移。

所以前文第一個案例中的患者病情進展迅速，全身多處轉移，這可能也跟患者表現為MET EX14突變合并MET擴增突變有關。

c-MET信號調節通路

所謂MET EX14跳躍突變，就是MET基因中的外顯子14編碼區，出現跳躍突變，這就導致了MET持續活化，因而成為原癌的驅動基因。

在非小細胞肺癌中，MET EX14跳躍突變的發生率在3~4%左右，肉瘤樣癌會更高一點。另外特別值得注意的是，老年患者中MET EX14跳躍突變的發生率高于EGFR或KRAS突變。

過去，直接針對MET靶點的藥物并不多，NCCN在推薦MET EX14跳躍突變患者的使用的治療藥物也只有多靶點克唑替尼。但，現今情況有了很大的變化。2020年上半年FDA就獲批了兩款新的MET抑制劑，前段時間《新英格蘭醫學雜志》還在同一天發表了這兩款藥的臨床研究結果。

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NEJM同天

MET抑制劑“雙藥”齊發

2020年9月3日，《新英格蘭醫學雜志》發表卡馬替尼和特泊替尼的臨床研究結果。

卡馬替尼

在卡馬替尼文獻報道中，入組了97例MET EX14跳躍突變的晚期NSCLC患者：

• 未接受過治療患者的有效率為68%，中位反應持續時間為12.6個月；
• 卡馬替尼對于前期接受過治療患者的有效率為41%，中位反應持續時間為9.7個月。

特別值得一提的是，在入組的患者中，有13例患者，基線時有可評估腦轉移。其中的12例患者的顱內病情得到控制。

從下圖來自一例73歲女性患者，可以明顯看到，在基線時患者腦部（紅圈內）已有多處轉移，經過3個月的治療后，患者腦部病灶看起來已完全消失了。從這次的結果來看，卡馬替尼對腦轉移的治療效果是非常令人驚喜的。

A為基線時腦轉CT情況，B為治療后腦部CT情況

特泊替尼

在特泊替尼的文獻報道中，入組的99例MET EX14跳躍突變的進展期/轉移性晚期NSCLC患者，有56例曾接受過其他治療的患者中，有26例接受過免疫治療：

• 評估有效率為56%，2例達到完全緩解，53例部分患者；
• 多數患者腫瘤縮小達89%；
• 中位反應持續時間為11.1個月。

另外，特泊替尼也有11例患者有腦轉移，治療有效率為55%，中位患者時間為9.5個月。所有腦轉移患者的中位無進展生存期為10.9個月。

盡管腫瘤的發生和發展給人類出了很多的難題，但這些難題也在促進人類對腫瘤的全面和深入了解，更重要的是，科學家的治療策略也是不斷推陳出新的，以前沒有藥的靶點，現在有了針對性的靶向藥。隨著一代又一代藥物的研制成功，相信癌癥早晚有天會成為慢性病的。

參考文獻：

[1]. Cravero P, Vaz N, Ricciuti B, et al.Leptomeningeal response to capmatinib after progression on crizotinib in a patientwith MET exon 14 mutant non-small cell lung cancer[J]. JTO Clinical andResearch Reports, 2020.

[2]. Organ S L, Tsao M S. An overview of thec-MET signaling pathway[J]. Therapeutic advances in medical oncology, 2011,3(1_suppl): S7-S19.

[3]. Huang C, Zou Q, Liu H, et al.Management of Non-small Cell Lung Cancer Patients with MET Exon 14 SkippingMutations[J]. Current Treatment Options in Oncology, 2020, 21(4): 33-33.

[4]. Wolf J, Seto T, Han J Y, et al.Capmatinib in MET Exon 14–Mutated or MET-Amplified Non–Small-Cell LungCancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(10): 944-957.

[5]. Paik P K, Felip E, Veillon R, et al.Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations[J].New England Journal of Medicine, 2020.

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