郭曄教授：頭頸部腫瘤治療進展大盤點

1月31日，由北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會、東方臨床腫瘤研究中心與中國醫藥創新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業委員會共同主辦的“2020抗腫瘤新藥研究及腫瘤治療年終大盤點”以線上會議的形式順利召開。會議期間，同濟大學附屬東方醫院郭曄教授分享了2020年度頭頸部腫瘤治療領域的重要進展。

JAVELIN Head and Neck 100研究

2020 ESMO大會上，JAVELIN Head and Neck 100研究公布結果，這是一項隨機雙盲、安慰劑對照的 III期臨床研究，旨在評估avelumab聯合放化療（CRT）序貫avelumab維持治療對比放化療用于局部晚期頭頸鱗癌患者的療效。

研究納入經組織學確認的，初治口咽、下咽、喉或口腔局部頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者，并隨機分配接受avelumab（10mg/kg IV Q2W）+CRT（n=350）或安慰劑+CRT（n=347），序貫avelumab或安慰劑維持治療（1年）。主要終點為研究者評估的無進展生存期（PFS）。結果顯示，中期分析時，avelumab組和安慰劑組的中位PFS和總生存期（OS）均未達到（HR=1.21，P=0.937）。

?JAVELIN Head and Neck 100研究是首次將免疫檢查點抑制劑與放化療聯合的III期隨機對照研究

?由于無效，該研究被中止

?avelumab組出現了更高比例的3/4級治療相關不良事件（80% vs 74%）

?PD-L1高表達患者的PFS獲益趨勢傾向于avelumab聯合治療

?研究結果對未來要開展的免疫治療+放療±化療的相關研究具有參考意義，可繼續探索序貫對比同步免疫治療的方式，或分割放療+抗PD-1/PD-L1治療模式，或在經生物標志物篩選的人群中進行探索。

KEYONTE-048研究

在頭頸鱗癌治療領域，KEYONTE-048研究可稱為最重要的研究進展之一。2020年ESMO大會上，研究者公布了KEYONTE-048研究的4年長期隨訪結果。

研究納入局部不可治愈的復發性/轉移性頭頸部鱗癌患者，隨機分配接受帕博利珠單抗或帕博利珠單抗+化療或西妥昔單抗+化療（EXTREME方案）。帕博利珠單抗或帕博利珠單抗+化療組中停止帕博利珠單抗治療前疾病穩定或更好的患者，疾病進展后可接受第二療程的帕博利珠單抗。

中位隨訪46.2個月時，PD-L1 CPS≥20亞組中，帕博利珠單抗組和EXTREME組的中位OS分別為14.9個月和10.8個月（HR=0.61，P=0.00034），兩組的4年OS率分別為21.6%和8.0%；PD-L1 CPS≥1亞組中，兩組的中位OS分別為12.3個月和10.4個月（HR=0.71，P=0.00080），兩組的4年OS率分別為16.7%和5.9%。

中位隨訪45.6個月時，PD-L1 CPS≥20亞組中，帕博利珠單抗+化療組和EXTREME組的中位OS分別為14.7個月和11.1個月（HR=0.62，P=0.00082），兩組的4年OS率分別為28.6%和6.6%；PD-L1 CPS≥1亞組中，兩組的中位OS分別為13.6個月和10.6個月（HR=0.64，P=0.00001），兩組的4年OS率分別為21.8%和4.1%。毫無疑問，研究數據非常出色。

而且在對免疫治療有效的患者中，中位緩解持續時間均超過了20個月。PD-L1 CPS≥20亞組中，帕博利珠單抗組和EXTREME組的中位DOR分別為23.4個月和4.2個月；PD-L1 CPS≥1亞組中，帕博利珠單抗組和EXTREME組的中位DOR分別為24.8個月和4.5個月。

PD-L1 CPS≥20亞組中，帕博利珠單抗+化療組和EXTREME組的中位DOR分別為7.0個月和4.2個月；PD-L1 CPS≥1亞組中，兩組的中位DOR分別為6.7個月和4.3個月。

?長期隨訪證實，與EXTREME方案相比，帕博利珠單抗、帕博利珠單抗+化療可改善PD-L1 CPS≥20和CPS≥1患者的OS。

?帕博利珠單抗或聯合化療的DOR優于EXTREME方案

?與EXTREME方案方案相比，帕博利珠單抗單藥的安全性更佳；帕博利珠單抗+化療與EXTREME方案的安全性相當。

西妥昔單抗+納武利尤單抗治療復發/轉移性頭頸部鱗癌的II期臨床研究

2020 ASCO大會上，研究者公布了一項II期臨床研究，該研究旨在評估西妥昔單抗+納武利尤單抗治療復發性/轉移性頭頸部鱗癌的療效。A隊列納入至少經過一線治療并進展的復發性/轉移性頭頸部鱗癌患者，B隊列納入初治患者。患者在第14天接受西妥昔單抗（導入治療），序貫西妥昔單抗+納武利尤單抗治療，直至疾病進展或出現不可接受的的毒性。

A隊列納入45例患者，2020年4月8日數據截止時，聯合治療的客觀緩解率（ORR）為22.2%，中位OS為11.5個月，之前未接受免疫檢查點抑制劑患者的中位OS為13.3個月。

?未來，可在未經免疫檢查點抑制劑治療的患者中探索該聯合方案的療效。

INDUCE-1研究

誘導性T細胞共刺激因子（ICOS）與PD-1和CTLA-4同屬于CD28免疫蛋白受體超家族成員，在T細胞增殖、分化、存活等腫瘤發生發展過程中起關鍵作用。GSK3359609是一種誘導性T細胞共刺激因子（ICOS）激動劑抗體，能夠在激活ICOS受體的同時不導致體內T細胞的衰竭，從而可能進一步提高激活T細胞的免疫反應而提高免疫檢查點抑制劑的療效。

2020 ASCO大會上，研究者公布了INDUCE-1研究的更新結果，該研究評估了GSK3359609或GSK3359609+帕博利珠單抗在未經PD-1/PD-L1治療頭頸部鱗癌中的有效性。截止2020年3月30日，隊列擴增階段納入34例未經PD-1/PD-L1治療的患者，其中53%患者接受過一線以上系統治療，6%患者接受過三線以上治療。

34例可評估患者的ORR為24%（8例），其中4例完全緩解（CR），4例部分緩解（PR）。68%患者的疾病控制率（DCR）≥9周，47%患者的DCR≥18周。研究提示，有部分患者很適合該治療方案。中位PFS為4.2個月，中位OS為13.1個月，且安全性良好。研究結果為III期臨床研究的開展提供了證據支持。

?GSK3359609+帕博利珠單抗在復發性/轉移性頭頸鱗癌中顯示出持久的療效。

?該聯合方案的安全性可控

?支持進一步臨床研究

阿昔替尼對比觀察治療復發性/轉移性腺樣囊性癌（ACC）患者的II期隨機研究

2020 ASCO大會上，韓國研究者公布了一項II期研究，入組患者按1:1比例隨機分配接受阿昔替尼治療（n=27）或觀察（n=27），若觀察組患者疾病進展，可交叉至阿昔替尼接受治療。結果顯示，阿昔替尼組和觀察組的中位PFS分別為10.8個月和2.8個月（HR=0.25），6個月PFS率分別為73%和23%，兩組的中位OS分別為未達到和27.2個月（HR=0.60）。阿昔替尼組27例患者達到疾病穩定，DCR達100%。觀察組的DCR為51.9%。

?與觀察組相比，阿昔替尼顯著提高了復發性/轉移性腺樣囊性癌患者的6個月PFS率，研究達到主要終點，確認了阿昔替尼在這類患者中的抗腫瘤活性。由于交叉設計，兩組OS并無差異。

?毒性可耐受

?阿昔替尼是控制這類患者疾病進展的可選方案

?未來可開展III期前瞻性研究

ARROW研究

2020 ESMO大會上，ARROW研究公布更新結果。這是一項I/II期研究，旨在評估pralsetinib（BLU-667）治療晚期RET突變陽性甲狀腺髓樣癌患者的療效。ARROW研究包括兩部分，第一部分是確定II期推薦劑量的遞增試驗，第二部分是II期擴增隊列試驗。主要終點為盲法獨立中心審查（BICR）評估的ORR。

研究納入92例患者，其中，61例接受過卡博替尼或凡德他尼治療，22例既往未接受過治療。61%患者為典型M918突變。結果顯示，既往接受過卡博替尼或凡德他尼治療患者的ORR為60%，DCR為96%，18個月PFS率為71%。初治患者的ORR為74%，18個月PFS率為85%。

?pralsetinib在RET突變晚期甲狀腺髓樣癌患者中表現出強效且持久的臨床活性。

?無論RET突變類型如何，均觀察到緩解，包括83% V804X管家基因突變患者

?pralsetinib在400mg QD劑量下耐受性良好，僅4%患者因治療相關不良事件而停藥。

POLARIS-02研究

POLARIS-02是由徐瑞華教授牽頭的一項多中心、開放標簽、II期臨床研究，研究結果近期刊登于《JCO》雜志。該研究旨在評估特瑞普利單抗用于既往接受過系統治療失敗的中國轉移性鼻咽癌患者的療效和安全性。

結果顯示，總人群中，觀察到5例完全緩解，34例部分緩解和40例疾病穩定患者，ORR為20.5%，達到主要研究終點。疾病控制率（DCR）為41.6%；中位DOR為12.8個月；中位PFS為1.9個月；中位OS達17.4個月，有將近一半的患者腫瘤出現退縮（45.6%)。既往接受2兩種以上治療患者的中位OS達15.1個月。

同時研究探索了治療前后EBV-DNA情況，結果發現，若EBV DNA下降超過2倍，ORR達到48.3%，若EBV DNA下降不到2倍，ORR為5.7%。研究提示，EBV DNA或可作為免疫檢查點抑制劑療效的預測因子。

?POLARIS-02是迄今為止針對復發轉移性鼻咽癌最大樣本量的臨床研究

?特瑞普利單抗顯示出良好的活性和安全性

?PD-L1陽性患者的PFS、OS優于PD-L1陰性患者，但未達到統計學差異

?治療后血清EBV-DNA的變化可能是重要的療效預測因子

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