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近幾年來，免疫聯合對比靶向藥物用于晚期腎癌一線治療的一系列大型隨機對照3期臨床研究均顯示出免疫聯合治療的獲益。因此，免疫聯合治療，無論是納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的雙免疫治療，還是免疫聯合抗血管靶向藥物，已經成為晚期腎癌一線治療的主要選擇，
這些患者治療失敗后的二線治療選擇，以及常規靶向藥物一線治療失敗后，如何進行后續治療選擇，成為臨床關注的問題。目前二線治療推薦大多基于靶向時代的相關證據，而尚無基于免疫時代關于二線治療的高級別循證醫學證據。因此，我們將2021年ASCO GU大會中晚期腎癌后續治療的研究進展進行梳理并呈現給讀者：
作者：鄢謝橋 盛錫楠 北京大學腫瘤醫院
靶向治療
01 新型靶向藥物——HIF抑制劑
缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）是腎癌（RCC）的關鍵致癌驅動因子。Belzutifan(MK-6482)是一種HIF-2α 的小分子抑制劑，可以阻斷HIF-2α 和 HIF-1β的異二聚體化，從而阻斷細胞生長、增殖以及阻止異常血管形成。毫無疑問，MK-6482是近兩年來晚期腎癌治療領域涌現出的有別于受體酪氨酸激酶抑制劑的新型靶向藥物。
2020 ASCO GU會議報告了MK-6482應用于晚期實體腫瘤治療的首項I/II期研究（NCT02974738）中腎癌擴展隊列的研究結果，共入組55例，其中67%的患者接受過PD-1單抗免疫治療以及抗血管靶向藥物治療，既往治療≥3線的患者達到62%，結果顯示其客觀緩解率（ORR）為24%，全組的疾病控制率（DCR）為80%，全組的中位無進展生存期（PFS）為11個月。
本次ASCO GU大會公布了該研究的更新隨訪數據：中位隨訪27.7個月時，ORR為25%，DCR為80%。中位緩解持續時間（DOR）尚未達到，77%緩解患者的DOR≥6個月，中位PFS時間更新至14.5個月，IMDC風險評分分層的亞組分析顯示：低危和中/高危患者的ORR分別為31%與24%，DCR分別為92%與76%。低危患者的中位PFS未到達，中高危患者的中位PFS為11.0個月。
靶病灶縮小情況
MK-6482在這項臨床研究中的療效數據相當不錯，尤其是大部分患者既往接受了至少3線及以上治療，入組患者80%均接受過免疫治療。與既往晚期腎癌的二線治療研究相比，如Checkmate025、RECORD-1、METOR研究等，均有更好的PFS，因此，對于免疫治療失敗后的人群，MK-6482可以作為治療選擇，目前已經正在開展MK6482對比依維莫司用于晚期腎癌三線治療的隨機對照3期臨床研究。
相關臨床研究
另一項MK-6482聯合卡博替尼治療晚期透明細胞的II期研究，也公布了隊列2的初步結果。研究共入組53例（二線治療52.8%，三線治療45.2%），療效分析納入了41例患者。隨訪期均超過6個月，中位隨訪11.3個月時，ORR為22.0%（均為部分緩解[PR]），90.2%的患者腫瘤縮小。DCR為92.7%。中位DOR未達到（3.7 +至14.8 + 個月）；緩解患者均尚未進展。中位PFS為16.8個月，6個月PFS率為78.3%。6個月OS率為95.0%。
靶病灶縮小情況
入組患者差異方面，與I/II研究相比，本研究所有患者均為既往免疫治療失敗的患者。聯合方案中MK-6482的劑量是120mg qd，獲得了22%的ORR，此外還有12%未確認的PR患者。在I/II期研究中該劑量組ORR為17%。值得一提的是，本研究中DCR高達90%，88%的患者有腫瘤縮小，mPFS也遠遠長于卡博替尼單藥方案（16.8個月 vs 7.4個月）。
值得注意的是，本研究隨訪時間非常有限，在中位隨訪11.3個月（5.6-24月）時，所有確認PR的患者均未發生腫瘤進展，大部分截尾數據均在7月以內，mPFS為16.8個月，而隨訪時間大于16.8個月者僅1例。
因此，對于HIF抑制劑MK-6482，無論單藥還是聯合，初步療效數據喜人。相較于既往抗血管的受體酪氨酸激酶抑制劑，MK-6482為晚期腎癌的后線治療提供了新的選擇，當然需要進一步大規模臨床研究進一步證實其療效。可喜的看到，預計將在2021年6月，研究者將在國內開展MK-6482用于晚期腎癌的多中心臨床研究。
02 現有靶向藥物卡博替尼
卡博替尼作為多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制新生血管的同時，可抑制MET和AXL通路，克服VEGFR獲得性耐藥，理論上在其他TKI治療失敗后可以繼續發揮抗腫瘤作用。同時，卡博替尼也具有改善腫瘤微環境、調節免疫功能的作用。
METEOR研究奠定了卡博替尼用于既往接受抗血管治療失敗的晚期腎癌二線治療的地位，該研究中卡博替尼組中位PFS達到7.4個月，顯著優于依維莫司對照組，也是目前現有二線治療獲得的最長PFS。
因此，探索免疫治療失敗后接受卡博替尼的研究也較多。本次ASCO GU大會報道了卡博替尼用于免疫治療失敗后后續治療的前瞻性研究數據和真實世界數據。
BREAKPOINT研究(MeetUro trial 03）是一項前瞻性單臂、多中心II期研究。研究納入既往免疫失敗患者（PD-1/L1單藥，或聯合靶向治療，或聯合CTLA-4 單抗治療），接受卡博替尼60mg qd治療。主要終點為PFS，次要終點為總生存期（OS）、ORR和安全性。探索性終點為PD-L1、循環免疫細胞及骨形成及重吸收等生物標志物。
研究納入22例患者，低中高危分別占22.7%、50%和27.2%。一線免疫治療中，中位治療時間為4.3個月，聯合免疫治療、免疫聯合靶向治療和單藥治療的比例分別是59.1%、36.4%和4.5%。在二線卡博替尼治療中，中位隨訪7.2個月時，中位治療時間為4.7個月，ORR為 27.2%，DCR為 50%，中位PFS可達到7.2個月。
本次大會還報道了真實世界中免疫治療失敗后二線卡博替尼與其他VEGF-TKI的療效差異。NCT04353765是一項回顧性觀察性研究，納入美國腫瘤網絡iKnowMed數據庫2016-5至2019-9期間，真實世界247例免疫治療失敗的晚期腎細胞癌患者。主要終點為6個月ORR，次要終點為ORR、OS、治療持續時間（treatment discontinuation，TTD），因不良反應導致的減量和停藥。
研究顯示，更多的患者在免疫治療失敗后選擇卡博替尼治療（187 vs 60）。相對于其他TKI藥物，選擇卡博替尼治療的患者既往治療線數、轉移部位更多，MSKCC高危、ECOG>1分的患者比例更多，但差異沒有統計學意義。在6個月ORR上方面，相對于其他TKI，卡博替尼數據上幾乎為2倍（50.8% vs 33.3%，P<0.001）。
總體ORR為 53.5%vs 38.3%。在中位TTD方面，卡博替尼組顯著延長（6.2個月 vs 3.1個月，P=0.0052），卡博替尼組的中位OS也更長，兩組分別為19.1個月和17.3個月，但無統計學意義（P=0.8185）。
免疫治療
Checkmate 025研究奠定了納武利尤單抗用于既往抗血管靶向治療后二線免疫治療的地位，但對于一線接受免疫治療，以及目前聯合是主要免疫治療形式的情況下，單獨PD-1單抗進行二線治療的意義有限。2020年ASCO會議報告了KEYNOTE-146研究，
結果顯示，對于既往雙免疫或免疫聯合靶向治療失敗后的晚期腎透明細胞癌，予以帕博利珠單抗聯合侖伐替尼依然獲得將近50%的客觀有效率以及11個月的PFS，這項2期臨床研究也為免疫治療失敗后繼續接受免疫治療的治療方式增強了信心。
本次大會報道了PD-1單抗聯合CTLA-4單抗用于免疫治療失敗后兩種二線治療模式的薈萃分析結果。一種模式是，在一線免疫治療失敗后接受標準二線納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療，第二種模式是，一線接受納武利尤單抗治療，客觀緩解者繼續使用單藥方案，疾病穩定（SD）或進展者接受納武利尤單抗+伊匹木單抗治療。
模式一納入了2020年3項回顧性研究和1項前瞻性研究中的125例患者數據，僅26例獲得客觀緩解，ORR為21%，mPFS為3.7個月-4.0個月。模式二納入了2019-2020年3項前瞻性研究中的185例患者數據，18例獲得客觀緩解，ORR為10%，mPFS為3.7個月-4.7個月。總人群中，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗二線治療較一線給藥時客觀有效率低，且與一線免疫治療的療效無關。
這項薈萃分析與2020年ASCO會議上報道的數項納武利尤單抗聯合伊匹木單抗補救治療的臨床研究療效類似，總體來說，將雙免疫治療作為二線治療整體有效率偏低，不是免疫治療失敗后二線治療的優先選擇。
本次大會也報道了一項法國的真實世界研究，16個醫學中心納入一線免疫治療失敗（ICI-1）后繼續二線免疫用藥（ICI-2）的45例患者，單藥納武利尤單抗和納武利尤單抗聯合伊匹木單抗一線免疫治療的ORR為78%和11%，二線免疫治療的ORR為93%和7%。
二線治療的總體ORR為16%，與薈萃分析結果類似，二線免疫治療效果與一線免疫治療效果關系不大。中位隨訪14.9個月時，二線免疫治療的中位PFS和中位OS為3.5個月和24個月。一線免疫治療中位PFS≤6月、6-12月和＞12月者，二線免疫治療的中位PFS分別為2.31、2.73和9.82個月。
總結
對于晚期腎癌的二線治療，由于缺乏基于高級別循證醫學證據的治療選擇，預計很長一段時間內將缺乏標準治療推薦，臨床需求強烈。從目前的臨床數據看，結合今年ASCO GU會議揭曉的侖伐替尼聯合帕博利珠單抗3期臨床研究數據，以及去年ASCO會議公布的帕博利珠單抗聯合侖伐替尼用于免疫治療失敗后的2期臨床數據。
預計聯合治療將成為二線治療選擇的重要方向，靶向藥物聯合PD-1單抗或者靶向藥物聯合，如侖伐替尼聯合依維莫司，或者國內即將上市的CM082聯合依維莫司可作為治療選擇。
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