前列腺癌患者液體活檢與組織樣本的一致性，證實了ctDNA技術的可行性和可靠性

來源:PARP在線學院

2021開年學術盛宴，美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤研討會（ASCO GU）將于2月11-13日以虛擬會議形式舉行，恰逢辭舊迎新的農歷新年。為期3天的會議，將為參會者帶來泌尿腫瘤領域最新的前沿咨詢。其中，PROfound接連3篇poster的提前展示，再次提升了研究的熱度和關注度。

PROfound研究是一項前瞻性、多中心、隨機、開放標簽的3 期試驗，旨在評估奧拉帕利對比新型內分泌治療藥物，在既往已接受新型內分泌治療藥物后出現病情進展，且攜帶同源重組修復（HRR）通路相關基因突變的轉移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中的療效和安全性。

自2019年首次亮相ESMO會議以來，廣受泌尿腫瘤領域的關注。之后連續兩年國際大會的大會報告，以及2020年新英格蘭雜志的雙刊齊發，將PROfound研究推向了高潮，預示著前列腺癌正式開啟了精準靶向治療時代。

隨著研究的深入，臨床對于精準醫療興趣日益濃厚的同時，也發現了更多有待解答的問題。那么本次2021年ASCO-GU大會上PROfound研究熱度不減，本次報道誠邀復旦大學附屬腫瘤醫院葉定偉教授，從樣本一致性到單基因突變探索性分析，為大家帶來大會會前熱點解讀，全面解答臨床困惑，再次引領前列腺癌精準醫療的熱潮！

葉定偉 教授 復旦大學附屬腫瘤醫院副院長、泌尿腫瘤MDT首席專家

PROfound研究篩選的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中，匹配的腫瘤組織和血漿游離腫瘤DNA（ct-DNA）中BRCA1/2和ATM突變的一致性

背景：并非所有的mCRPC患者都有足夠可及的組織樣本供基因檢測使用。在Ⅲ期臨床研究PROfound中，針對攜帶同源重組修復（HRR）基因突變的mCRPC患者，奧拉帕利對比醫師選擇的新型內分泌藥物（阿比特龍或恩扎盧胺），顯著提高患者的影像學無進展生存（rPFS）。研究中總體31%的組織樣本發生檢測失敗，提示需要其他的檢測方法來幫助檢出HRR突變。我們評估了PROfoud研究程中，利用血漿ct-DNA來識別BRCA和ATM有害突變的技術實用性。

方法：腫瘤組織樣本由Foundation Medicine, Inc (FMI)公司通過研究型二代測序技術（基于FoundationOne CDx）來進行前瞻性測序，作為研究入組依據。相匹配的ct-DNA樣本使用FMI的FoundationOne Liquid CDx assay液體活檢測序。組織樣本在采集位置和時間方面具有臨床異質性。血漿樣本也作為PROfound研究篩選的一部分被采集。

結果：81% (503/619)的ct-DNA樣本測試成功并有報告，其中491個樣本有相匹配的腫瘤組織檢測結果。根據BRCA和ATM位點的檢測結果，以組織檢測結果作為參考，組織與ct-DNA有81% (95% CI 75–87%) 陽性一致性百分比（PPA）以及92% (95% CI 89–95%) 陰性一致性百分比（NPA）。進一步的檢測結果將在后續報道。

結論：腫瘤組織和ctDNA檢測結果的高度一致性支持ct-DNA作為一種微創檢測技術用于識別攜帶HRR基因突變的mCRPC的患者并指導臨床治療，尤其是對于組織樣本不足以進行基因檢測的患者，ct-DNA檢測會是一個可行的方案。

奧拉帕利在循環腫瘤DNA（ct-DNA）檢出攜帶BRCA1、BRCA2或ATM突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中的療效：來自PROfound研究的結果

背景: ct-DNA檢測為無法進行腫瘤組織檢測的患者額外提供了進行同源重組修復(HRR)基因檢測的機會。在PROfound研究（HRR基因突變mCRPC患者中比較奧拉帕利與醫生選擇的阿比特龍或恩扎盧胺的III期試驗 [NCT02987543]）中回顧性的對BRCA1/2和ATM突變患者的ct-DNA進行檢測和分析。

方法：使用在PROfound篩選期間采集的血漿樣本，通過來自FMI的FoundationOne Liquid CDx對ct-DNA樣本進行檢測，確認BRCA1/2和ATM突變。僅對取得知情同意并愿意提供血漿樣本的隊列A患者（組織檢測顯示攜帶BRCA1/2或ATM突變陽性）進行ct-DNA檢測。

通過分層對數秩檢驗分析評估ct-DNA突變陽性患者的經盲態獨立中心審查(BICR)確認的影像學無進展生存期(rPFS)。此外其他療效終點（客觀緩解率[ORR]、總生存期[OS]）也同時被評估。

結果：隊列A中共181/245例(73.9%)患者同意并提供血漿樣本進行ct-DNA檢測，其中139/181例(76.8%)報告了ct-DNA結果（突變陽性或突變陰性），其余42例患者樣本因DNA產量不足或檢測技術故障而檢測失敗。在111/139例(79.9%)患者中報告BRCA/ATM突變，28/139例患者未報告BRCA/ATM突變，原因是未發現從腫瘤脫落的ct-DNA或ct-DNA的濃度低于檢測靈敏度。

攜帶BRCA/ATM ct-DNA突變患者的人口統計學、基線特征以及BRCA1、BRCA2和ATM突變患者的比例與總體的隊列A患者相當。表中列出了ct-DNA攜帶BRCA/ATM突變患者中經BICR評估的rPFS結果。還將報告ct-DNA突變陽性患者的關鍵次要療效終點(ORR、OS)。

結論：ct-DNA對于mCRPC患者而言是一種可行的檢測方案，絕大程度上（但不是所有的）有一致性的結果。與通過腫瘤組織檢測確定的ITT人群(HR 0.34[0.25，0.47])相比，ct-DNA檢出的BRCA1/2或ATM突變陽性患者表現出一致的rPFS改善（風險比[HR]0.33[0.21，0.53]）。這表明使用ct-DNA可能可以鑒別出能從奧拉帕利治療中獲益的攜帶BRCA1/2或ATM突變的患者。

奧拉帕利在轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中的探索性基因分層分析：來自PROfound研究

背景：Ⅲ期臨床研究PROfound (NCT02987543)已達到了所有主要終點和關鍵次要終點，包括可延長攜帶BRCA1, BRCA2, 或ATM突變mCRPC患者（隊列A）的總生存期（OS）。本次我們報道了對15個預先設定的同源重組修復基因（HRR）以基因分型的分層分析結果，以探索奧拉帕利對不同突變基因的抗腫瘤活性。

方法：患者被隨機分配至奧拉帕利組(實驗組；n = 256)或醫生選擇的恩扎盧胺或阿比特龍組（對照組；n = 131）。在BRCA1和/或BRCA2（BRCA突變，不考慮與其他HRR基因發生的共突變）或其他單個HRR基因發生突變的患者中進行探索性分析。

結果：在樣本量＞10個的患者亞組中，觀察到了奧拉帕利的抗腫瘤活性（如表所示）。僅攜帶BRCA1, BRCA2, PPP2R2A, RAD51B, RAD54L, PALB2, BRIP1, CHEK1, BARD1, RAD51D 單基因突變的患者數據將進一步公布（ FANCL 或RAD51C 未納入）。

隨著基因檢測在前列腺癌領域應用越來越廣泛，但在臨床應用過程中，往往會受困于組織樣本的提取和質量控制，使得患者接受度大大降低，臨床應用受桎梏。PROfound研究公布的液體活檢與組織樣本的一致性，證實了ctDNA技術的可行性和可靠性，相信在未來會極大的有助于基因檢測在前列腺癌的普及，加速精準醫療的落地。

同時，在ctDNA技術指導下的奧拉帕利的應用，PROfound研究數據也給予了完美的解答，消除臨床對于不同基因檢測技術得出的結果用于指導后續治療的疑惑，不管是組織樣本還是ctDNA檢測出來的HRR突變陽性的患者，均能從奧拉帕利中獲益，這極大的便利和優化了未來臨床中，基因檢測指導下奧拉帕利的臨床應用。更多更詳細和全面的數據公布及解讀，敬請期待會后報道！

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