馬紅蓮醫生：重組人血管內皮抑制素聯合同步放化療為局部晚期NSCLC帶來長期生存

*僅供醫學專業人士閱讀參考

淺談抗血管生成治療與同步放化療在局晚NSCLC中的作用。

專家簡介

馬紅蓮醫生

• 中國科學院大學附屬腫瘤醫院/浙江省腫瘤醫院

• 胸部放療科主治醫師 腫瘤學博士

• 浙江省胸部腫瘤重點實驗室成員

• 研究論文被NCCN指南引用

• 研究論文被評為2017 年“Best of ASTRO”

• 2016年以主要完成人員之一獲”浙江省醫藥衛生科技進步一等獎”

• 發表SCI論文、中華期刊論文10余篇

• 擅長胸部腫瘤的放療及綜合治療，對肺癌、食管癌診治具有豐富的臨床經驗

局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療一直以來都是學術研究的焦點之一。近年來，臨床圍繞同步放化療（CCRT）模式優化、免疫聯合、抗血管生成聯合等等治療探索，為局部晚期NSCLC開辟了全新的研究思路，啟發研究者們開啟了一系列新的研究。

近期，一項“不可手術局部晚期NSCLC隔周恩度聯合同步放化療多中心五年生存分析”研究刊登在《中華放射腫瘤學雜志》上，再一次引發了人們對于抗血管生成聯合同步放化療在局部晚期NSCLC中的探討。“醫學界”有幸邀請到該項研究的主要作者——來自浙江省腫瘤醫院的馬紅蓮醫生針對研究結果進行解讀，并分享了抗血管生成藥物在局部晚期NSCLC中的應用前景。

如何克服肺癌對放化療的抵抗成為提升療效的挑戰之一

同步放化療為不可手術局部晚期NSCLC的標準治療方案，但療效不盡如人意^[1-3]。既往研究表明，通過增加化療周期、提高放療劑量、聯合表皮生長因子受體抑制劑均未能改善預后^[4-10]。

因此，談到局部晚期NSCLC的治療現狀及困境，馬醫生表示：“十多年來，在PACIFIC研究公布之前，同步放化療一直是不可手術切除局部晚期NSCLC的標準治療。直至2019年PACIFIC研究公布之后，同步放化療+度伐利尤單抗鞏固治療成為了新的標準治療方案。”

“雖然有了新的治療方案，但是對于局部晚期NSCLC患者來說，還需要考慮到藥物可及性問題。度伐利尤單抗作為進口藥價格比較昂貴，上市以后并不是所有患者都能用上同步放化療+免疫鞏固治療的方案。”

局部晚期NSCLC臨床治療方面仍有較大的提升空間。一方面，PACIFIC研究證實免疫維持治療的獲益前，同步放化療治療的5年生存率約為15%，患者遠期生存率不佳。

另一方面，PACIFIC研究對患者進行了高度選擇，納入研究的均為同步放化療后未進展患者，摒棄了對同步放化療抵抗的部分患者。針對以上困境，馬醫生指出，“如何克服肺癌對放化療的抵抗，提高同步放化療的療效，仍然有很多問題亟待解決。”

把握血管正常化的窗口期，重組人血管內皮抑素聯合放療可克服乏氧

那么，如何提升放化療的療效？馬醫生指出，“抗血管生成治療藥物用于抗腫瘤治療，最初是通過抑制血管的生成或生長來阻斷腫瘤的營養來源或者氧氣供應，也就是常說的‘餓死腫瘤’法。但是在臨床實踐中發現，抗血管生成藥物單藥治療的效果往往不佳，通常與放化療聯合會進一步提升療效。”

臨床對于兩者的聯合做了相關研究探索，放療聯合抗血管生成產生的協同機制也逐漸明晰。腫瘤乏氧是導致肺癌放射抵抗的關鍵機制^[11,12]，而抗血管生成治療在一定的時間窗口期可使腫瘤血管趨于正常^[13]，從而改善腫瘤乏氧，提高腫瘤放療敏感性^[14]。

圖1：腫瘤血管結構和功能異常：在已確定的腫瘤中，血管系統(上圖)以及內皮和血管壁(下圖)表現出結構和功能異常，導致嚴重的缺氧區域(藍色陰影)^[5]

圖2：血管正常化的潛在靶點和策略：a.血管內皮生長因子（VEGF）的阻斷會導致血管正常化的短暫窗口；b. 正常血管壁和內皮變化示意圖^[5]

早在2012年，我國蔣曉東教授等人的研究就表明重組人血管內皮抑制素可以提高NSCLC放射治療的敏感性。研究中50例經病理診斷為乏氧的NSCLC患者（I-III期）隨機分為重組人血管內皮抑制素聯合放療組和僅放療組，結果顯示重組人血管內皮抑制素聯合治療窗內放療治療NSCLC短期療效和局部控制率較好，無嚴重不良反應^[15]。

“2019年，我所在的課題組也開展了一些相關的研究。我們的研究發現，小鼠移植瘤使用重組人血管內皮抑制素后，移植瘤的血管形態在5-9天后趨于正常化，并且移植瘤乏氧細胞比例降低。在用藥后第5-7天，繼續用藥重組人血管內皮抑制素，腫瘤血管會出現過度抑制重現乏氧的現象。

這是因為我們發現使用抗血管生成藥物約一周后，會存在血管正常化的窗口期，也提示我們大概在第5天聯合放療或可達到最佳抑瘤效果^[16,17]。”馬醫生介紹了其所在課題組的一項研究，對于重組人血管內皮抑制素聯合放療的協同作用進行了解釋。

重組人血管內皮抑制素聯合同步放化療用于局部晚期NSCLC的五年長期療效佳

近期《中華放射腫瘤學雜志》刊登了馬紅蓮醫生所在團隊開展的“不可手術局部晚期NSCLC隔周恩度聯合同步放化療多中心五年生存分析”研究結果。馬醫生針對最新的研究數據進行了解讀分析。

馬醫生指出，“這項研究其實納入的是兩個前瞻性、多中心臨床試驗的115例患者，分別來自2009~2012年的臨床試驗(NCT01218594)和2012~2015年的臨床試驗(NCT01733589)。

試驗中均為初治不可手術局部晚期NSCLC患者，采取隔周給予重組人血管內皮抑制素聯合標準同步放化療治療。放療劑量為60~66Gy分30~33次。重組人血管內皮抑制素在放療開始前1周開始給藥，隔周重復。”

經過長期隨訪，對放療≥60 Gy的104例患者采用Kaplan-Meier法生存分析，并log-rank法單因素分析。104例患者中鱗癌占60.6%，ⅢB期占65.4%。所有患者接受了至少2周期重組人血管內皮抑制素治療，93.3%完成4周期重組人血管內皮抑制素治療。

研究結果顯示，中位隨訪時間68.3個月時，中位總生存(OS)、無進展生存(PFS)期分別為31.3、13.9個月，3、5年OS和PFS率分別為45.6%、35.7%和27.1%、24.9%，無局部復發生存（LPFS）率分別為 51.4%、51.4%，無遠處轉移生存（DMFS）率分別為56.0%、47.8%。

圖3：104 例不可手術局部晚期NSCLC患者生存曲線圖

在安全性方面，晚期放射性損傷發生率在可控范圍之內，無4-5級不良反應發生。

表1：104 例不可手術局部晚期NSCLC患者晚期不良反應

該項研究分析結果也給了我們一些啟示，馬醫生指出：“本研究雖然單因素分析顯示重組人血管內皮抑制素周期數與OS無關，但所有患者均接受了至少2周期的重組人血管內皮抑制素治療，93.3%的患者接受了4周期重組人血管人內皮抑制素治療。

重組人血管內皮抑制素采用隔周給藥的模式聯合同步放化療治療獲得了滿意的長期生存結果，5年OS率達到35.7%，這是遠遠優于歷史研究報道的同步放化療5年生存數據的。”

“此外，本研究中3、5年LPFS率均為51.4%，獲得了長期穩定的局部控制；與PACIFIC研究的中位DMFS(28.3個月)相比，本研究的DMFS更長。因此，在新的標準治療方案下，在同步放化療期間隔周使用重組人血管內皮抑制素有望提高患者的疾病控制率，可能使更多患者有機會接受免疫鞏固治療，這將是我們未來的研究方向。”

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