新藥免疫檢查點lag-3抗體上市，大幅度提升了免疫治療的有效率

不久前，靶向PD-1和TGF-β的雙特異性抗體M7824在臨床試驗中獲得兩連敗，在膽管癌和非小細胞肺癌中都沒能達到主要終點[1,2]。作為最受關注的第二代免疫治療方法之一，M7824的失敗無疑給免疫治療2.0潑了一盆冷水。

不過近日，BMS宣布了RELATIVITY-047試驗的初步結果[3]，又給免疫治療2.0的概念添了一把火。

這一試驗比較了lag-3抗體relatlimab聯合nivolumab與單獨使用nivolumab治療晚期黑色素瘤的效果。初步的結果顯示，relatlimab聯合nivolumab可有效延長患者的無進展生存期，增加患者的存活率。目前總生存期的結果仍在隨訪之中。

2018年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給了美國科學家James P. Allision和日本科學家本庶佑，以表彰他們發現了抑制負面免疫調節的癌癥療法。這一頒獎決定在當時引起了不小的爭議，不少人認為華人科學家陳列平在PD-1/PD-L1通路的發現中有重要作用，也應獲得諾獎。而在lag-3抗體的發展中，陳列平教授也有著不可磨滅的貢獻。

Lag-3主要在活化的T細胞和NK細胞上表達，是CD4+ T細胞和CD8+ T細胞活化的一個標志物[4]，也是一個免疫檢查點分子，可以抑制CD8+ T細胞的激活[5]，還能促進Treg細胞的免疫抑制作用[6]。在很多癌癥中，lag-3的表達都跟預后較差相關。

但很長時間以來，人們都不知道lag-3的配體是什么。直到2018年，陳列平團隊開發了一個基于基因組的受體篩選平臺GSRA，并用它找出了lag-3的配體——FGL1蛋白[7]。在正常情況下，FGL1蛋白只表達于肝臟和胰腺組織，而肺癌、黑色素、前列腺癌等許多腫瘤組織，都出現了FGL1表達的上調。

Lag-3/FGL1也是腫瘤免疫抑制的一條重要通路！

而且，陳列平團隊還發現，lag-3/FGL1的免疫抑制是獨立于PD-1/PD-L1的。在接受PD-1或PD-L1抗體治療的非小細胞肺癌和黑色素瘤患者中，FGL1表達水平高的患者明顯療效更差，生存期更短。這就為lag-3聯手PD-1打下了理論基礎。

隨后的小鼠試驗也證明了這一點，同時抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1兩條通路可以獲得比只抑制其中一條更好的治療效果，小鼠生存期更長，腫瘤負荷更少。

再加上RELATIVITY-047試驗的初步結果，lag-3抗體relatlimab聯合PD-1抗體nivolumab，相比單獨使用nivolumab有效延長了黑色素瘤患者的無進展生存期，lag-3抗體很有可能大大改善目前免疫治療有效率不高的問題。

除了lag-3，近期在第二代免疫治療的研發上還取得了不少的進展，可以一起來復習一下：

• PD-1抗體+CTLA-4抗體的雙免疫治療，對多種實體瘤有奇效，還可逆轉PD-1耐藥。
• 將腫瘤中的淋巴細胞分離純化擴增回輸的TIL療法，在黑色素瘤、宮頸癌、頭頸癌和肺癌中都取得了很好的效果，目前已臨近上市（免疫細胞治療，TIL技術或將在今年上市?）。
• PD-1抗體+靶向藥侖伐替尼的“王炸”組合，在肝癌、胃癌和PD-1耐藥的腎癌中，分別獲得了46%、69%和52.9%的客觀響應率，PD-1耐藥腎癌的控制率達91%。

參考文獻：

[1]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-topline-data-biliary-tract-cancer-16-03-2021.html

[2]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-alfa-037-update-20-01-2021.html

[3]. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Announces-RELATIVITY-047-a-Trial-Evaluating-Anti-LAG-3-Antibody-Relatlimab-and-Opdivo-nivolumab-in-Patients-with-Previously-Untreated-Metastatic-or-Unresectable-Melanoma-Meets-Primary-Endpoint-of-Progression-Free-Survival/default.aspx

[4]. Workman C J,Rice D S, Dugger K J, et al. Phenotypic analysis of the murine CD4‐related glycoprotein, CD223(LAG‐3)[J].European journal of immunology, 2002, 32(8): 2255-2263.

[5]. Maruhashi T,Okazaki I, Sugiura D, et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells thatrecognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition ofpMHCII[J]. Nature immunology, 2018, 19(12): 1415-1426.

[6]. Huang C T,Workman C J, Flies D, et al. Role of LAG-3 in regulatory T cells[J]. Immunity,2004, 21(4): 503-513.

[7]. Wang J, SanmamedM F, Datar I, et al. Fibrinogen-like protein 1 is a major immune inhibitoryligand of LAG-3[J]. Cell, 2019, 176(1-2): 334-347. e12.

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