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2021年6月，高選擇性MET-TKI賽沃替尼在中國上市，這意味著中國的MET靶向治療從此邁入了嶄新的階段。國內的腫瘤患者也迎來了新的機會和曙光。醫學界傳媒特推出“MET勝例在沃——罕見突變腫瘤MET抑制劑賽沃替尼治療優秀病例征集活動”，旨在通過向廣大腫瘤臨床醫生征集典型病例，以臨床病例展示為載體，以大咖病例點評為橋梁，提高臨床醫生對MET通路異常的認識，推動罕見突變腫瘤的規范化診療。
2022年3月，醫學界腫瘤頻道篩選并發布了5個優秀病例，分別由四川大學華西臨床醫學院高歌教授、西安交通大學第一附屬醫院梁璇教授、江蘇省腫瘤醫院高津教授、四川大學華西醫院田江芳教授、中國醫科大學附屬第一醫院王碩教授提供。對此，本平臺特邀楊衿記教授針對這5個病例進行總結點評。
病例1：56歲男性，腫瘤原發部位不明，診斷為左側鎖骨區、腹膜淋巴結轉移性低分化腺癌伴MET擴增，在2周期白蛋白紫杉醇+卡鉑（TC方案）化療進展后，予賽沃替尼二線靶向治療一個月后腫瘤達到部分緩解（PR），腫瘤標志物明顯下降，且肝腎功能總體較好。（點擊查看完整病例）
病例2：該患者診斷為肺腺癌，基因檢測結果為EGFR、ALK、BRAF野生型，PD-L1高表達。其先后接受化療、免疫聯合化療治療、免疫維持治療，再次疾病進展后，患者接受免疫聯合化療治療，但因免疫治療不良事件停用免疫治療，單用化療1周期后患者再次疾病進展（PD）。
患者基因檢測結果顯示MET擴增，故予以賽沃替尼治療。僅僅12天后，療效評估發現腫瘤獲得PR。至最后一次隨訪時，該患者已接受賽沃替尼治療6月余，疾病控制良好，且未見明顯不良反應。（點擊查看完整病例）
病例3：該例患者為78歲局晚期左肺腺癌患者，初診時基因檢測結果為MET14號外顯子跳躍突變，該患者選擇自行接受中藥治療7個月以后，疾病持續進展。隨后，患者開始接受賽沃替尼靶向治療，并在使用賽沃替尼治療1個月后獲得PR的近期療效，且無明顯不良反應，生活質量較高，后續隨訪過程中腫瘤進一步縮小，目前仍處于持續獲益中。（點擊查看完整病例）
病例4：76歲男性，診斷為右肺上葉低分化癌累及右肺上葉靜脈伴縱隔、右肺門淋巴結轉移（cT4N2M0 IIIB期），基因檢測結果為MET14號外顯子跳躍突變，患者接受賽沃替尼新輔助治療，腫瘤獲得PR，為提高后續手術療效、延長患者生存期創造了機會。（點擊查看完整病例）
病例5：該病例為45歲的原發灶不明腫瘤患者，淋巴結繼發惡性腫瘤，先后使用兩種化療方案均快速進展，在檢測出MET擴增后換用MET抑制劑賽沃替尼。給藥后，患者的左側腹部疼痛癥狀在2周內明顯好轉，且腫瘤快速縮小，獲得PR。截至最后一次隨訪時，患者已用藥7個月，仍維持PR，生活質量也得到了提高。（點擊查看完整病例）
MET通路異常形式主要有MET過表達、MET擴增及MET14號外顯子跳躍突變等。在中國NSCLC中，MET14號外顯子跳躍突變發生率約為1%～3%[1]，多見于高齡男性晚期NSCLC患者，雖然比例較少，但由于肺癌發病人群龐大，出現該基因異常的絕對人數并不少。MET擴增也是MET通路異常激活的重要方式，最常見于EGFR-TKI耐藥后，MET擴增比例可達10%～20%，NSCLC中原發MET擴增比例為1%～5%[2-4]。
2021年6月，MET-TKI賽沃替尼獲批上市，為MET通路異常的患者帶來了更優的治療方案，極大地改善了此類患者的生存，推動了中國腫瘤“精準診療”的進一步發展。
2022年3月，“MET勝例在沃——罕見突變腫瘤MET抑制劑賽沃替尼治療優秀病例征集活動”篩選并發布了5個病例，其中包括2例原發部位不明的MET擴增患者，2例MET14號外顯子跳躍突變的患者以及1例MET擴增肺腺癌患者。其中部分為經過多線治療等較為難治的患者。
但這些患者均通過賽沃替尼治療獲得了快速的緩解，其中一例患者僅12天便達到了PR。此外，一例76歲高齡患者通過賽沃替尼新輔助治療獲得了手術切除的機會。未來隨著腫瘤診療的進一步規范化，賽沃替尼有望進一步改善患者的生存。接下來對以上5個病例進行總結和分析，希望可以為臨床用藥帶來值得借鑒的經驗。
從病例2的診療經過中可以看出，賽沃替尼對于此前經過多線治療的MET擴增肺腺癌患者仍然能夠帶來顯著獲益，該病例僅12天便獲得了PR，并且至今仍然持續PR。但是該患者最初的基因檢測并未包含MET基因檢測，且其他檢測的靶點均為陰性。
這也表明，臨床醫生精準診療的前提在于精準檢測，且除了EGFR、ALK等驅動基因以外，還需要主動進行MET擴增的檢測，尤其是在化療、免疫等治療效果不佳時，更應該進行動態檢測，使患者獲益最大化。在NSCLC的治療過程中，多次進行組織活檢、動態基因檢測也具有重要的臨床價值和意義。未來期待基因檢測技術不斷突破，更好地為肺癌患者的精準治療保駕護航！
對于原發灶不明的MET擴增患者，賽沃替尼提供精準治療新思路
雖然大部分腫瘤通過嚴密檢查可以確定原發部位，但臨床上仍有3%-5%[5]的患者無法確定腫瘤原發部位，即原發部位不明腫瘤。由于臨床特征和分子特征研究相對較少，原發部位不明腫瘤目前的標準治療依然為經驗性化療，但約80%的原發部位不明腫瘤對化療不敏感，中位總生存時間只有6-10個月[5]。隨著精準醫學的發展，越來越多的證據提示，部分原發部位不明腫瘤存在驅動基因突變時可考慮靶向治療。
上述病例1中的患者先后接受多種檢查，但仍未明確明確原發部位，再加上病理類型為腺癌，因此根據2022年第一版美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南[6]推薦，給予了TC方案化療。
但遺憾的是，患者在僅僅2周期TC方案化療后就出現了PD。在檢測出MET擴增后，患者接受賽沃替尼600mg qd二線治療并取得了較好的療效。治療1個月后，CT檢查結果顯示腫瘤獲得PR，并且腫瘤標志物水平明顯下降。
病例5的患者也為原發灶不明腫瘤，且本身疾病惡性程度很高，預后較差，對現有的化療不敏感。該患者先后嘗試了兩種化療方案，但均快速進展。隨后檢測出MET擴增，患者用藥3天后自身癥狀就得到明顯緩解，并且至今仍處于PR狀態。
結合這兩例真實臨床病例可以發現，對于原發灶不明腫瘤且存在MET擴增的患者，賽沃替尼帶來了全新的治療選擇，此前這類患者的治療手段匱乏，但是二代測序（NGS）基因檢測可以提供診斷和治療的依據，為患者帶來“精準診療”的 機會。
賽沃替尼助力高齡MET14號外顯子跳躍突變患者迎來長生存希望
病例4中的患者為右肺上葉低分化癌累及右肺上葉靜脈伴縱隔、右肺門淋巴結轉移（cT4N2M0 IIIB期），胸外科就診后建議患者至腫瘤科行新輔助治療。由于新輔助化療的生存獲益有限，僅能提高5年生存率5.4%[7]。
考慮到本例患者存在MET14號外顯子跳躍突變，接受化療的效果不佳，且以往有研究提示，驅動基因陽性的患者可能從新輔助靶向治療中獲益，因此探索性地嘗試了高選擇性MET抑制劑賽沃替尼新輔助治療。治療后，患者腫塊明顯縮小，也順利獲得了接受手術切除的機會。
這表明，賽沃替尼用于新輔助治療能夠實現快速縮瘤，改善手術效果，未來有望陣線前移，在新輔助治療中進一步開展研究，并驗證其臨床價值。
主任醫師，博士生導師。博士后合作導師。中共廣東省人民醫院紀委委員、腫瘤中心黨總支書記、腫瘤中心主任、腫瘤學教研室主任、腫瘤中心肺一科主任 。廣東省醫師協會腫瘤內科醫師分會主任委員、廣東省抗癌協會肺癌專業委員會主任委員；中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事。曾留學丹麥和美國，主要研修臨床腫瘤學與早期臨床試驗。
主攻肺癌MDT與精準治療。主持2項國家自然科學基金面上項目、1項國家科技部慢病重大項目子課題和2項省自然基金面上項目。研究方向：雙驅動基因肺癌、肺癌c-Met分子信號轉導通路、肺癌分子靶向治療的原發與繼發耐藥、I.O.治療的精準化。
以第一/共一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等雜志上發表SCI論文29篇，最高IF2017：21.466。參與獲得國家科技進步獎二等獎1次、中華醫學科技獎一等獎1次、省科學技術一/二等獎各/3/2次 。
2015年度首屆“羊城好醫生”。2018年度“廣東好醫生”。2019年度“國之名醫·優秀風范”。
主編《怒放的生命：100個活過5年晚期肺癌患者抗癌記》。
[1]Awad MM,et al.ASCO 2020
[2]Pasquini G,et al.Expert Opin Investig Drugs.2018 Apr;27(4):263-375
[3]Wang Y,et al.Lung Cancer.2018 Apr;118:105-110.
[4]Ramalingam SS,et al.ESMO 2018
[5]Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, et al. Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v133-8. doi: 10.1093/annonc/mdv305.
[6]NCCN Guideline for Occult Primary (Cancer of Unknown Primary [CUP]) . Version 1.2022.
[7]Pignon J.P., Tribodet H., Scagliotti G.V., et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: A Pooled Analysis by the LACE Collaborative Group. J. Clin. Oncol. 2008;26:3552–3559. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9030.
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