銷售破10億“神仙藥”遭質疑，你或許也用過

記得許多年前，還在腫瘤科實習的時候，就聽老師們提到過這個腫瘤輔助用藥——胸腺肽（日達仙）。

當時，在腫瘤科內部，對是否使用日達仙的觀點上明顯分成了兩派。

• • 一派堅持認為這個藥實際作用很“雞肋”，花著化療藥的錢，起著“安慰劑”的作用，更何況還不在國家醫保目錄當中（各省市的醫保報銷情況各不相同）。
  • 另一派則認可日達仙輔助用藥的效果，認為患者是有實際獲益的。

從成分上講，日達仙并不是復雜的生物制劑，它既不是抗體，也不是小分子TKI靶向藥。它的有效成分和人體的一種胸腺激素——胸腺肽 α1（Tα1）一“毛”一樣，那就是28個氨基酸殘基組成的一個“二十八肽”。

氨基酸序列：Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH

眾所周知，胸腺是人體的重要的中樞免疫器官。在人體免疫系統當中，其地位與骨髓相當。

胸腺的解剖結構

正是胸腺上皮細胞形成的特定組織結構，構建了一個免疫T淋巴細胞分化發育的“溫床”，是T細胞成熟和活化不可或缺的場所。

人工摘除新生動物的胸腺，會導致其細胞和體液免疫均出現缺陷。先天性胸腺發育不良（又稱DiGeorge綜合征）的患者，則會出現先天性的免疫缺陷。

免疫缺陷綜合征的基本臨床表現

為了讓這些重要的免疫功能正常進行，胸腺分泌的激素扮演著極其重要的角色，胸腺肽α1（Tα1）正是眾多胸腺激素中的一員。一般情況下，我們每升外周血中大概含有0.1~1μg的Tα1，Tα1也廣泛存在于大腦、垂體、精液、卵巢和羊水當中。

雖然Tα1的作用機制還不十分清楚，可是它作為胸腺激素具有免疫調節的作用還是被廣泛認可的。從原理上講，目前的研究認為這種胸腺多肽主要的免疫調節作用表現在：

• 誘導和促進胸腺細胞（T細胞的前體細胞）的分化、成熟
• 促進骨髓干細胞向NK、CD4+/CD8+等T淋巴細胞分化
• 促進抗原遞呈細胞——DC細胞的成熟和分化
• 增強IL-2等淋巴因子的作用效果，產生顯著的抗病毒反應
• 減少T淋巴細胞的凋亡

按照現在人們掌握的生物合成技術，這種二十八肽是很容易人工合成出來的。咱們臨床上使用的胸腺肽藥物，就是是人工合成的產物。

既然天然的Tα1有這么多好處，如果人工合成一些出來，是不是也能起到相同的免疫調節作用呢？

在治療和抵御病毒感染方面，胸腺肽獲得了廣泛認可

由于胸腺肽α1能夠促進T淋巴細胞產生明顯的抗病毒效果，臨床上這款藥物主要的適應癥是慢性乙型肝炎和丙型肝炎。

臨床薈萃研究的數據表明，皮下注射1.6mgTα1（一周兩次×6個月）單藥治療，36%的乙肝患者病毒DNA和乙肝e抗原實現了轉陰，并且持續1年以上，高于安慰劑/未治療組（19%）。

作者注意到，在新冠肺炎導致武漢封城期間，媒體報道了部分醫生使用胸腺肽幫助新冠肺炎患者度過難關的案例[6]。在新冠肺炎爆發期間，也有部分支援武漢的護士小姐姐“出征”前通過打胸腺肽來提高免疫力。

在增強免疫力抵御肺部病毒感染方面，雖然還缺乏大宗臨床研究數據，但臨床醫務工作者們一定程度上還是認可這個藥的功效的。

對癌癥患者有沒有效果？臨床試驗告訴你“實情”

針對T淋巴細胞的誘導、激活作用，使Tα1在抗腫瘤方面的治療潛力也得到了重視。

美國進行的一項Ⅲ期臨床研究驗證了這個治療效果。該研究是針對三期非小細胞肺癌進行的，患者在放療方案結束后，連續使用Tα1（皮下注射0.9mg/m^2，一周兩次）12個月。

研究發現，對于瘤體較小的患者，Tα1的效果是顯著的，與安慰劑組比較（32周≈224天），總生存期提高至52周，相當于1年時間。可是，這些患者的普遍特征是“瘤體較小”，對瘤體較大的患者，這個藥可就愛莫能助了。

Tα1與化療之間也存在一定的協同作用。根據一項國內的中晚期非小細胞肺癌研究資料，使用化療+Tα1組合方案的患者，其中位生存期明顯高于單用化療者（22.1個月 vs 12.0個月），1年生存率遠高于單用化療者（84.21% vs 50.00%）。

上述的臨床研究結果一定程度上肯定了這個多肽的抗腫瘤效果，但是很明顯，這些療效都不足以使之替代主流抗癌藥物。

目前FDA官網上可以查到的“胸腺法新”相關資料顯示，FDA至今僅授予該藥“孤兒藥”身份，主要用于乙肝、DiGeoge先天免疫缺陷、晚期黑色素瘤和肝細胞癌。

另據一項2010年的循證醫學研究，對超過 2,700 名患者、涉及26項臨床試驗的綜合分析。作者認為，雖然胸腺提取物在降低腫瘤死亡或進展、提高抗腫瘤治療反應率方面不如人意，可是人工合成的Tα1還是能夠降低腫瘤死亡、進展趨勢[7]。

那么，臨床醫生們實際應用該藥的體驗如何呢？小覓蜂咨詢了廈門市中山醫院的呼吸科醫生陳波，得到的答復是這樣的：

藥物安全性：最值得注意的其實是過敏反應

作為一種人體免疫增強劑，籠統地說，它的作用原理就是激活免疫系統，因此特別需要注意的就是免疫變態反應，也就是“過敏”。

要弄清楚你是否會產生過敏反應，需要先搞清楚日達仙這一凍干制劑的基本成分——

任何一種成分都有可能誘發過敏，如果你對這個藥產生了過敏，不一定是對其中的有效藥物成分過敏，也可能是對藥物輔料的過敏反應。

所幸總體上看，日達仙的不良反應并不常見（＜1%），而且很輕微，主要表現為注射部位的局部不適，以及罕見的紅斑、短暫性肌肉萎縮、多關節痛，有時會伴有手部水腫和皮疹。

從原理上講，為了減少過敏反應的發生，使用日達仙治療時，應注意不能與其他免疫調節制劑混合使用。

值得注意的是，根據國家藥品不良反應信息通報記錄，從 2003 年到 2011 年 4 月 30 日，胸腺肽注射劑造成不良反應的事件報告 5,459 例，其中嚴重病例占到 24.29%[8]。

不算差的日達仙存在“濫用”隱憂

我們現在知道的情況是，“日達仙”的有效成分就是胸腺肽α1（Tα1），可是胸腺肽α1的作用機制尚未完全闡明。而且它的治療效果并不足以替代主流抗病毒、抗腫瘤藥物。

日達仙在1991年-2006年在美國獲得多種孤兒用藥適應癥，其中1998年在美國加州獲得罕見的先天免疫缺陷病（DiGeorge 綜合癥）用藥資質。

所謂“孤兒藥”，就是罕見病的預防、治療、診斷藥品。這類藥物雖然市場需求小，但對每個罕見病患者卻是“救命稻草”。

就好像我們之所以會在海邊撿起擱淺的小魚扔回大海，就是因為“這個小魚在乎”。同理，開發“孤兒藥”也體現了醫學救死扶傷、大公無私的精神。

然而國內日達仙的應用卻“事有蹊蹺”，最主要的表現是，國內目前關于“日達仙”的批文，從2003到2014年有12個批文是關于這個藥的。日達仙于2010年在國內批準為治療藥物（國藥準字H20103201），作為進口藥品一直享受單獨定價的權利，價格遠高于國內同類仿制藥。

一個用于“罕見病”的“孤兒藥”，卻在國內20多年的臨床應用當中，上升至10億級別的銷售規模，在抗腫瘤、抗病毒治療中成了普及性用藥，真成了臨床“百試不爽”的“神仙藥”。

銷量高，價格不低，可這個藥至今也沒能成為抗腫瘤、抗病毒的主流用藥。是不是由于國內醫藥、醫療和保險體制的不夠完善，醫療機構中極有可能存在該藥“帶金銷售”的情況呢？不得而知。

由于存在“濫用”的隱憂，以日達仙為代表的“胸腺肽”產品飽受媒體“詬病”。醫療行業規范制定者也開始注意到這個情況。

在較早的乙肝臨床應用指南中，如我國2005版《慢性乙型肝炎防治指南》中，雖然認可了“胸腺肽”作為慢性乙型肝炎的治療藥物的“地位”，2019年發布的最新版里卻看不到“胸腺肽”的身影了。

腫瘤適應癥方面，《原發性肝癌診療規范（2017年版）》確實將胸腺肽α1列入肝癌免疫治療的藥物之一（免疫調節劑），一定程度上肯定了該藥在腫瘤免疫調節方面的功效。然而不少省市或者醫療機構卻特意將其納入《輔助用藥目錄》之中。

這些現象，都說明人們意識到日達仙可能存在濫用的問題。

筆者極度懷疑，自己在小的時候用過這個藥。小覓蜂小的時候體質比較弱，得過甲肝、水痘等常見小兒傳染病，為了提高免疫力，大概10歲左右的時候，當時在醫院工作的姑姑給小覓蜂開了一種“號稱”能提高免疫力的進口“神藥”，于是就在社區門診注射了幾支。

后來也沒什么特別的感覺，只是感覺好像體質變好了一點，但你說多大程度上是這個藥給予的，很難說得清，畢竟當時的我正在長身體中，自己的免疫系統也在一天天強大起來。

隨著近年來醫院、藥品和醫保等領域的大幅度改革，廣大患者都期待著，有限用途的“神仙藥”濫用問題能夠逐步得到修正，讓我們的醫藥資源更多地用在刀刃上。

參考來源：

1. 王慧敏, 陳玉蓉, 廖美琳,等. 胸腺肽α1在非小細胞肺癌治療中的應用[J]. 中國癌癥雜志, 2005, 015(003):244-247.

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