17年前，晚期結直腸癌可用的藥物數量非常有限，只有幾種化療藥，幾乎沒有任何靶向藥物。

隨著基因組測試和精密癌癥藥物的開發，被診斷為IV期結腸癌的患者擁有越來越多的治療選擇。

一些患者可以達到臨床治愈，而其他患者則可以通過基因檢測獲得更多的靶向免疫治療選擇，從而獲得更長的生存時間。

目前晚期結直腸癌的生存時間由之前的不到一年提升至3年，并且有20%的患者可以生存5年甚至更長的時間。

2020年，結直腸癌患者又有哪些新的治療方案可用？有哪些新的藥物即將上市，全球腫瘤醫生網醫學部整理了最新的信息，供大家參考。

晚期結直腸癌的整體藥物治療策略

一線治療

晚期結直腸癌的治療方案包括化療，靶向和免疫治療。在進行治療前，一定要進行基因檢測，因為醫生會基于原發病灶的位置，基因突變及生物標記物檢測情況制定治療方案。

結直腸癌的化學通常選擇多藥聯合，醫生根據患者實際情況進行組合搭配，常用的初始標準組合方案如下：

• FOLFOX（LV / 5-氟尿嘧啶+ 奧沙利鉑）
• CAPEOX（希羅達（卡培他濱）+ 奧沙利鉑）
• FOLFIRI（LV / 5-氟尿嘧啶+伊立替康）
• FOLFOXIRI（LV / 5-氟尿嘧啶+伊利替康+ 奧沙利鉑）

這些治療方案通常與Avastin?（貝伐單抗）聯合使用，可改善生存率，尤其是對于左側結腸癌的治療。

說到這里，也需要提醒大家，結直腸癌腫瘤病灶發生在左側（降結腸、乙狀結腸、直腸）與右側（升結腸、橫結腸、盲腸）的治療方案和預后是完全不同的，切忌混為一談。在確診后，大家一定要找權威的專家制定治療方案。

左半RAS/RAF野生型患者具體方案如下，

I級推薦方案（首選）：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔單抗

II級推薦方案：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±貝伐單抗；FOLFOXIRI±貝伐單抗

右半RAS/RAF野生型患者具體方案如下，

I級推薦方案（首選）：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±貝伐單抗；FOLFOXIRI±貝伐單抗。與FOLFIRI + Avastin相比，FOLFOXIRI + Avastin的5年總生存率估計提高了一倍。

II級推薦方案：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔單抗。

二線治療

在一線時，我們就會選用貝伐單抗聯合化療，如果治療無效的話，可以換一個化療方案，繼續選用貝伐單抗。當然，也可以在換一個化療方案的同時換另一個靶向藥，換成阿柏西普，或者是雷莫蘆單抗。

三線及后線治療

結直腸癌一線和二線的藥物方案選擇，通常是一些比較標準的化療藥和靶向藥。從三線治療開始是屬于后線治療。

后線治療方案可以使用一些剛剛問世的口服化療藥，包括TAS-102，還有S-1（替吉奧）、瑞格菲尼或者一些免疫療法，如派姆單抗（MSI-H）。

結直腸癌精準靶向治療方案及最新進展

2017版的結直腸癌治療指南中，關于基因檢測的推薦只涉及到KRAS，NRAS，dMMR和MSI-H，而在2020年最新的治療指南中，新納入了BRAF，HER2，NTRK等新的靶點，

通過基因檢測，了解結直腸癌的更多分子信息，能夠幫助我們找到更多的用藥方案。患者平均存活率在3年以上，這是精準醫學帶來的巨大的進步。

確診后，醫生必須盡早對每位患有轉移性結直腸癌（mCRC）的患者進行基因檢測，以確定疾病中的亞組，因為這些信息可能會預測治療預后，比如HER2擴增提示抗EGFR治療耐藥。以下基因是必須進行檢測的！

MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK。

FDA批準的靶向治療藥物

VEGF：貝伐珠單抗、阿帕西普

VEGFR：雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

EGFR：西妥昔單抗，帕尼單抗

PD-1/PDL-1：帕姆單抗、納武單抗

CTLA-4：易普利單抗

BRAF：維莫非尼，康奈非尼

NTRK：拉羅替尼，恩曲替尼

EGFR

表皮生長因子受體 （EGFR）發生在約10％的結腸癌中，最常見于左側。

西妥昔單抗和帕尼單抗分別于2004年和2006年被FDA正式批準用于治療晚期結直腸癌。

西妥昔單抗(愛必妥 Cetuximab Erbitux )

2004年，FDA日前批準西妥昔單抗(cetuximab，Erbitux)治療有遠處轉移的晚期結直腸癌。成為第一種獲得FDA批準治療結直腸癌的單克隆抗體，其治療適應證為：

①依立替康(irinotecan) 單獨用藥或依立替康與其他化療藥物聯用效果不佳的晚期結直腸癌患者，可聯合應用西妥昔單抗和依立替康；②不能耐受依立替康的患者可單獨應用西妥昔單抗。

2019年10月，國家藥品監督管理局正式批準西妥昔單抗用于RAS基因野生型轉移性結直腸癌一線治療，并且納入醫保（2290元/支）

帕尼單抗（panitumumab Vectibix）

2006年9月美國FDA批準帕尼單抗用于治療表皮生長因子受體(EGFR)表達陽性且在含氟尿嘧啶,奧沙利鉑和伊立替康的化療方案后病情仍然進展或轉移的結直腸癌.

2014年5 月 26 日，美國 FDA 批準帕尼單抗（Panitumumab）可與 FOLFOX 方案（氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，奧沙利鉑）聯用于 Kras野生型mCRC 患者的一線治療。

BRAF V600E

7-10% 的結腸癌患者攜帶 BRAF V600E 突變。BRAF V600E 突變屬于 BRAF 激活突變，是 BRAF 比例最高的變異形式。具有獨特的臨床特征：

主要出現在右半結腸；

dMMR比例高，達到20％;

BRAF V600E突變預后差；

不典型的轉移模式；

具有BRAF突變基因的患者通常預后較差，一些新的精確抗癌藥物已被證明可以使生存時間加倍。

研究發現 FOLFOXIRI+貝伐珠單抗可能成為 BRAF 突變患者的最佳治療。

2019 V2版NCCN指南推薦BRAF V600E 轉移性結直腸癌二線治療方案：

維羅非尼+伊利替康+西妥昔單抗/帕尼單抗

Dabarafenib+曲美替尼+西妥昔單抗/帕尼單抗

Encorafenib+Cetux/Pan

好消息是，面對如此兇險的BRAF V600E突變轉移性結直腸癌，2020年4月8日，輝瑞（Pfizer）公司宣布美國FDA已經批準Braftovi?（encorafenib，康奈非尼）和Erbitux?（cetuximab，西妥昔單抗）聯合用藥方案（Braftovi二藥方案），用于治療攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。

這些患者已經接受過一種或兩種前期療法。此次批準，也使Braftovi二藥方案成為FDA批準的針對攜帶BRAF基因突變mCRC患者的首個靶向療法。

Kras

KRAS突變是最致命的癌癥生長和發展的初始驅動遺傳因子之一。表現出這種突變的患者通常預后較差，并且對護理標準治療的抵抗力很差。據統計，KRAS基因突變出現在近，30-40%的結腸癌中，至今沒有獲批的靶向治療方案。

KRAS 突變或 NRAS 突變的患者不應使用西妥昔單抗或者帕尼單抗，可能對整體療效產生負面影響。

近兩年，針對Kras的靶向治療進展取得了重大突破，多款靶向藥物顯示出巨大的潛力。

AMG510

經過三十年的研究，AMG 510是第一個達到臨床階段的KRAS G12C抑制劑！

首次人體結果顯示KRAS突變實體瘤的初步安全性，耐受性數據和抗腫瘤活性！

FDA批準AMG 510孤兒藥物指定用于KRASG12C陽性非小細胞肺癌和結腸直腸癌，打開了歷史性的缺口，讓我們看到了希望。

好消息是，這款有望攻克KRAS的抗癌新星已經來到中國，即將正式開展臨床試驗。

3月9日，CDE（國家藥監局藥品審評中心）官網公布，安進公司研發的KRAS G12C抑制劑AMG 510臨床申請獲藥審中心承辦，意味著將在不久后開始招募國內晚期腫瘤患者，密切關注，及時為大家提供招募信息。

MRTX849橫空出世，對肺癌，結直腸癌初顯成效

另一家公司Mirati在AACR期刊《癌癥發現》上的一篇論文中也報告了令人鼓舞的人類成果。其KRAS（G12C）抑制劑MRTX849使六名肺癌患者中的三名以及四名結腸癌患者中的一名腫瘤縮小。

MRTX849是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優化口服抑制劑。在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗中，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）患者時表現出可喜的安全性和抗癌活性。

KRAS突變新藥Onvansertib閃亮登場，已獲FDA快速通道認定！

PLK1是絲氨酸/蘇氨酸激酶，是細胞有絲分裂的主要調節劑。PLK1在結直腸癌中過表達，與預后不良有關，

但是研究人員發現在抑制PLK1后可以誘導癌細胞分裂周期停滯和凋亡，因此將PLK1鑒定為KRAS突變結直腸癌細胞中的理想靶標。

在此提醒病友們在進行基因檢測的時候可以關注下有沒有這個突變，也可以聯系全球腫瘤醫生網醫學部進行解讀，推薦治療方案。

Onvansertib是一種新型的，具有高度選擇性的PLK1抑制劑，當與伊立替康聯合使用時，效果更好。

onvansertib + FOLFIRI +貝伐單抗的組合可能成為結直腸癌的二線治療選擇。

2020ASCO公布的最新研究數據顯示，入組9名患者，疾病控制率高達（DCR）89%（8/9），客觀緩解率（ORR）：44.4%（4/9）；4例患者達到PR（部分緩解），4例患者達到SD（疾病穩定）。

HER2擴增

在2%~6％的晚期或轉移性結直腸癌患者中發現HER2擴增或過表達。

帕妥珠單抗+曲妥珠單抗

帕妥珠單抗和曲妥珠單抗分別與不同HER2結構域結合而對腫瘤細胞產生協同抑制作用。

MyPathway是第一個探討帕妥珠單抗+曲妥珠單抗治療用于HER2擴增轉移性結直腸癌患者療效的臨床研究（無論KRAS突變狀態）。

這項研究表明HER2雙靶向治療——帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的耐受性良好，或可作為HER2擴增轉移性結直腸癌患者的治療方案。較早進行基因檢測明確HER2突變并考慮早期使用HER2靶向治療可能會給患者帶來獲益。

曲妥珠單抗+拉帕替尼

HERACLES研究了曲妥珠單抗（T）聯合拉帕替尼（L）治療HER-2陽性且KRAS野生型 mCRC患者。

結果顯示，可評估的23例患者主要研究終點達到：客觀緩解率35%（8/23 ）。18例患者出現腫瘤縮小：18／23（CR＋PR＋縮小SD）生存結果顯示，HER-2 copy數更高的患者接受抗HER-2治療后的生存更好。

HER2靶點“廣譜藥”DS-8201或成結直腸癌后線治療新選擇！

DESTINY-CRC01研究是一項開放、多中心、單臂的II期臨床試驗，旨在評估Trastuzumab deruxtecan（T-DXd；DS-8201）后線（≥3線）治療HER2陽性/RAS野生型的轉移性結直腸癌（mCRC）的療效和安全性。

共納入78名HER2陽性、RAS野生型且至少經過2線及以上治療后病情進展的mCRC患者。

研究結果顯示DS-8201 6.4mg/kg q3w在標準治療無效的HER2陽性mCRC的患者中顯示出較好的療效，其安全性與先前的結果一致，但ILD是一種嚴重的不良事件，需要及時準確的識別和干預。

NTRK

約1~5%的結腸癌患者出現NTRK融合，建議進行NGS檢測。

拉羅替尼（Larotrectinib Vitrakvi）

2020年1月23日~1月25日，美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI）上專門分析了攜帶NTRK融合蛋白的消化道腫瘤患者的臨床用藥效果。

試驗結果顯示：消化道腫瘤亞組的總緩解率為43％，其中結腸癌患者的總體緩解率為50％。反應的持續時間差異較大，從3.5個月到超過14.7個月不等。

在中位隨訪期19個月之后，中位總體生存時間長達33.4個月，將近三年。一年的總生存率（OS）為69％。

在數據截斷時，四名結腸癌患者和一名胰腺癌患者仍然活著，而且病情沒有惡化。并且拉羅替尼的安全性和耐受性是良好的。大多數不良反應為1級或2級。

恩曲替尼（Entrectinib Rozlytrek）

2019年8月，恩曲替尼獲批上市，是一種具有中樞神經系統活性的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠穿過血腦屏障，是臨床上唯一一種被證明針對原發性和轉移性腦疾病具有療效的TRK抑制劑，

并且沒有不良的脫靶活性（off-target activity，未達到預先設定的目標）；可以阻斷ROS1和NTRK激酶活性，并可能導致ROS1或NTRK基因融合的癌細胞死亡。

VEGF

貝伐單抗（Avastin?）

貝伐單抗是重組的人源化單克隆抗體。2004年2月26日獲得FDA的批準，是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥。

貝伐珠單抗單藥的有效率較低，通常推薦與化療聯合使用。

聯合化療方案：IFL、FOLFIRI、FOLFOX及CapeOX；使用劑量：5mg/kg（2周方案）及7.5mg/kg（3周方案）。

IFL方案聯合貝伐珠單抗治療晚期結直腸癌，將OS由15.6個月提高至20.3個月（AVF2107研究）。

貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案作為一線治療，其有效率為58.7%，PFS為10.3個月（FIRE3研究）。

貝伐珠單抗分別聯合FOLFOX或FOLFIRI作為一線治療，PFS達到11.3個月，OS達到31.2個月（CALGB80405研究）。

瑞戈非尼（regorafenib）

瑞格菲尼是一種口服的激酶抑制劑，靶向RTK激酶。它通過抑制 VEGFR2-TIE2的活性來抑制腫瘤周邊血管生成，也就抑制了腫瘤的營養供給，進而實現縮小腫瘤，并且控制腫瘤進展。

2012年9月，瑞格菲尼被FDA批準治療晚期結腸癌。2017年5月，我國CFDA也已經批準瑞戈非尼用于分別用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，

以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌（mCRC)患者。

阿柏西普（Zaltrap ziv-aflibercept）

阿柏西普于2012年被美國FDA批準治療晚期結直腸癌，它是一種嵌合蛋白藥物，通過抑制人血管內皮生長因子VEGF來限制腫瘤營養供給，進而抑制腫瘤增殖。

雷莫蘆單抗 （ramucirumab Cyramza）

Cyramza是一種單克隆抗體藥物，它主要通過和血管內皮生長因子受體（VEGFR2）結合，抑制腫瘤周邊的新血管生成，抑制腫瘤的營養供給，進而達到抑制腫瘤增殖的效果。

2015年4月24日，FDA批準雷莫蘆單抗與FOLFIRI方案聯合使用，用于治療在使用貝伐單抗、奧沙利鉑和氟嘧啶治療期間或治療之后有疾病進展的轉移性結直腸癌患者。

呋喹替尼（愛優特）

呋喹替尼是一種國產的高選擇性VEGFR長效抑制劑，其作用機理和瑞戈菲尼類似。

2018年9月在中國獲批用于治療既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內皮生長因子（VEGF）治療、抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉移性CRC患者。

呋喹替尼在結直腸癌的三線治療中的效果良好。因此既往治療失敗的結腸癌患者可以選擇使用。

結直腸癌免疫治療方案及最新進展盤點

預后優劣順序：MSI-H 且 BRAF 野生型＞MSI-H 且 BRAF 突變型＞MSS 且 BRAF 野生型＞MSS 且 BRAF 突變型。

MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌

微衛星不穩定性高（MSI-H）是預后良好的因素，而 MSI-H 的結直腸癌中 BRAF 突變率約 50%。

免疫檢查點抑制劑是 MSI-H 的有效治療方式。目前可以應用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫檢查點抑制劑有派姆單抗、納武單抗及易普利單抗。

opdivo（nivolumab 納武單抗）

2017年8月，FDA加速批準靜脈輸注Nivolumab用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康治療后疾病進展的高微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）成人或兒童（≥12歲）轉移性結直腸癌（mCRC）患者。

Keytruda（帕姆單抗）

2020年6月29日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準使用派姆單抗（KEYTRUDA，Merck＆Co.）一線治療無法切除或轉移性微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）結直腸癌的患者癌癥。

Nivolumab +Ipilimumab

2018年7月10日，FDA加速批準ipilimumab（伊匹單抗）與nivolumab（納武單抗）聯合用于治療12歲及以上、微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）、使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后進展的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。

MSS結直腸癌

95%的結直腸癌患者都是MSS型，這類患者往往對免疫治療的效果不佳，臨床迫切需要更加有效的治療方案。

regorafenib（Stivarga）+nivolumab

一項針對于微衛星穩定（MSS）疾病的患者，大約53名患者接受了[組合治療]并且達到了40％的高反應率，這在這部分難治性患者中是聞所未聞的。

有持續數據顯示抗VEGF治療可能與PD-1阻斷有協同作用。現在，這是MSS人群中的第一次，通過結合這兩種治療策略，看到了非常令人印象深刻的療效。

因此，通過將抗VEGF策略與免疫檢查點抑制結合起來，MSS疾病患者將會有更大的生存獲益。

77歲男性，RAS野生型轉移性直腸癌，MSS, PD-L1 CPS=0。

FOLFIRI+Bevacizumab, FOLFOX, irinotecan+cetuximab,trifluridine/tipiracil后進展

接受O藥聯合瑞戈非尼治療后病情迅速緩解。

Durvalumab+Tremelimumab

一項研究分析了20例患者，有2例患者出現PR，療效都持續了44周及44周以上，另外2例患者出現疾病穩定，DCR為20%。

16例患者出現≥3級AE，1例患者出現死亡。對于后線難治性MSS型結直腸癌患者，治療方案非常有限，該免疫聯合方案展現了一定的療效。

驚艷ASCO！PolyPEPI1018疫苗安全有效

PolyPEPI1018是一種現成的多肽疫苗，含有12種免疫原性表位，這些表位衍生自結直腸癌患者中經常表達的7種癌睪丸抗原（CTA）。

2020年6月的ASCO會議中，報告了PolyPEPI1018疫苗作為轉移性結直腸癌患者（mCRC）維持治療的補充的I期研究的最終結果。結果顯示：入組的11名MSS（微衛星穩定）的患者對疫苗耐受性良好。

最常見的副作用是輕微的皮膚反應。其中三名患者出現了客觀的腫瘤反應：其中兩名患者均符合治愈性手術的條件，值得一提的是，其中一位患者在手術后的原發腫瘤中發現已經沒有存貨的腫瘤細胞，這說明，癌癥疫苗已經將腫瘤細胞全部殺滅。

因此，PolyPEPI1018可有效恢復患者的免疫反應。用PolyPEPI1018疫苗進行的治療和維持治療是安全的，并初步證明了疫苗對MSS mCRC腫瘤具有早期臨床活性的證據。

寫給結直腸癌患者的話

進入靶向治療時代，每個患有結直腸癌的患者都應該通過MSI檢測、RAS和BRAF的突變分析，并且盡可能進行HER2擴增，NTRK等基因的檢測，基因檢測（NGS）將納入大多數患者的初步檢查標準。現在國內的患者可通過全球腫瘤醫生網進行檢測4006667998。

我們生活在結直腸癌治療的分子革命中，我們已經了解了很多關于結腸癌的分子遺傳學以及如何將它轉化臨床治療決策。未來還將有更多。

而關于結直腸癌的最新研究進展和最佳用藥方案，只有國內外頂尖的癌癥專家才具備豐富的臨床經驗，結直腸癌患者可通過全球腫瘤醫生網申請權威專家會診，獲得最佳診療方案。

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