提起近兩年聲名大噪的的免疫療法，很多人可能都已經知道PD-1和CAR-T，但這只是冰山一角。在實體腫瘤中最具潛力的TILS（腫瘤浸潤淋巴細胞）療法LN-145已獲得了FDA授予的突破性療法稱號，用于治療化療后復發的晚期宮頸癌患者，

預計這款療法將在2020年第三季度上市，一旦獲批，這將成為實體腫瘤首款獲批的過繼性細胞免疫療法。業內專家估計這款相當于量身定制的免疫療法價格也會較高，約在70000~80000美金，對于大部分國內的患者來說遙不可及。

近日，國內的患者終于迎來希望，這款專門針對于實體腫瘤的TILs療法終于在國內正式開展臨床試驗了，據全球腫瘤醫生網醫學部了解，國內的TILs療法是在傳統腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法基礎上經過改良，并進一步給予基因修飾，

提升其克服腫瘤微環境和增加自我擴增的能力，在前期的概念驗證臨床研究中已取得了非常積極的療效和安全性，目前已獲得批準正式開展人體臨床試驗招募患者，想了解詳情的病友可以咨詢全球腫瘤醫生網醫學部。

深度科普：腫瘤TILs療法的前世今生

01開創者-免疫界泰斗Rosenberg

過繼性T細胞療法–TIL細胞療法是由免疫界泰斗Rosenberg及其團隊開創的新方法。

資料顯示，老爺爺今年已經78歲了，是世界著名的癌癥學和免疫學專家，也是美國癌癥研究院（NCI）的外科主任。

Rosenberg認為，癌細胞入侵時，自身的免疫系統會試圖打敗體內蔓延的腫瘤。

過去三十年間，他和他的團隊一直在致力做一件事情：如何發現并放大“打敗”工作做得最好的那部分免疫系統細胞。這就是TIL–腫瘤浸潤的淋巴細胞.

Steven Rosenberg（NCI）

02TIL-體內殺傷能力最強的免疫細胞

TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)指腫瘤浸潤的淋巴細胞。

在癌癥的早期階段，免疫系統試圖通過動員淋巴細胞的特殊免疫細胞來攻擊腫瘤。在手術切除的腫瘤組織中，我們發現大部分是腫瘤細胞，也有少部分淋巴細胞。

這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，Rosenberg博士認為它們才是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，但是由于一些原因(比如腫瘤微環境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細胞。

但是，科學家通過一些體外培養方法把這些腫瘤組織中的某類型的淋巴細胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發揮抗腫瘤作用，而且聯合PD-1效果會更好。

031988年，實體腫瘤的克星-TILs療法的誕生

1986年的體外研究表明，從手術切除的惡性黑色素瘤中獲得的人源TILs含有能夠特異性識別自體腫瘤的T淋巴細胞，當存在大量的腫瘤浸潤淋巴細胞時，表明機體啟動了對抗腫瘤的免疫反應。

這些研究使得Rosenberg1988年首次證明使用自體TILs的過繼性T細胞療法可以介導轉移性惡性黑色素瘤患者的腫瘤客觀消退。這意味著，實體腫瘤的克星-TILs療法正式誕生。

目前，美國國家癌癥研究所NCI在這方面已經取得了非常大的成功，并且已在其他主要癌癥中心實施治療，例如Moffitt癌癥中心。

2011年，美國國家癌癥研究所（NCI）外科主任Steven A. Rosenberg團隊發表在國際頂級期刊《Clinical cancer research》上的對于轉移性黑色素瘤的2期臨床研究顯示，TIL治療黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）為56％，完全緩解率（CR）高達24％。

并且研究表明，浸潤腫瘤的免疫細胞數量與患者的生存機會成正比。黑色素瘤是具有相對高的突變負荷的癌癥之一，腫瘤被這些免疫細胞潤，參與早期試驗的一些患者對這種療法的反應持續了十多年。

此后，Iovance公司基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）專門針對黑色素瘤研發了Lifileucel（LN-144）免疫療法。

2019年，FDA授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。

04TILs療法與其他細胞免疫療法有何不同？

和CAR-T一樣，TILs屬于過繼性免疫治療的一種，但是這是一種趕超CAR-T的新型實體瘤T細胞療法。

1.識別殺傷能力更強

TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，其自然靶向該患者腫瘤特異性抗原。而其他細胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細胞，不到0.5%。

2.細胞培養過程不同

這種新型的療法不是像傳統的簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。

相比之下，CAR-T和TCR-T中用于治療的T細胞是通過基因轉染技術改造的外周血T細胞，是進行修飾而非篩選培養，因此，精準識別的能力與TIL細胞相差甚遠。

3.擴增數量龐大

TILs細胞經過分離篩選后，會加入白細胞介素2進行培養，增加免疫細胞存活的幾率，最大限度的擴增免疫細胞，達到數百億~數千億級別，確保T細胞的有效性和活性后重新注入到患者體內。

同時，研究人員發現聯合另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌癥中有更加顯著的效果。

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TILs療法的治療流程

第一步，我們得到病人的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細胞（淺藍色）以及體積小而圓的T淋巴細胞（紅色，綠色，深藍色）；

第二步，腫瘤樣本被運送到專有的GMP設施，在那里TIL被分離并繁殖，將不同種類的T淋巴細胞在細胞板上克隆化，并加入高濃度的IL-2來選擇培養，在三周內產生數十億TIL。

第三步，在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細胞都得到了克隆擴增，形成了細胞群；

第四步，用病人的腫瘤細胞和擴增后的T淋巴細胞反應，凡是能夠發生殺瘤效應的T淋巴細胞群作為陽性TIL群留下（紅色），其余的丟棄（綠色，深藍色）；

第五步，用負載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞（DC）進一步擴增培養腫瘤特異性的TIL；

第六步，患者開始一周的預處理治療（清髓）以準備接受TIL.TIL產品作為一次性療法施用，在TIL輸注后立即接受多達6劑白細胞介素2（IL-2），來支持患者體內TIL的生長和激活。

TILs療法在各類實體腫瘤中的臨床數據

TILs療法對于多種臨床上難治的實體腫瘤取得了驚艷四座的臨床效果。去年的ASCO會議上，基于TILS細胞的美國創新型療法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治療宮頸癌和黑色素瘤的臨床結果一經公布，就引起了醫學界的廣泛關注，

其中黑色素瘤中的TIL治療具有持續數十年的完全應答（CR）的潛力，這種長期的作用歸功于記憶T細胞的持久性并在各類實體腫瘤中取得了突破性進展。

一，黑色素瘤

2009年Rosenberg教授發表的針對黑色素瘤的三項連續的臨床試驗中，接受TILs治療的客觀緩解率在49％至72％之間。其中25名接受TILs療法的試驗中，有7名（28％）達到了完全緩解！值得一提的是，完全患者的患者大部分可達到臨床治愈！其中一位患者在接受治療的12天腫瘤就出現了迅速的縮小。

在今年的ASCO會議上，基于TILS細胞的創新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結果，再次引起了轟動。

C-144-01是一項2期臨床試驗，招募66名已被診斷患有IIIc期或IV期轉移性黑色素瘤的患者。

這些患者的特點是至少接受了3~4種全身性治療都失敗后的患者，所有人都接受過PD-1抑制劑治療，80%接受過CTLA-4抑制劑 ，23%的患者接受過BRAF / MEK抑制劑，可以說是臨床上用盡了治療方案，山重水復疑無路的極晚期患者。還有44%的患者存在肝或腦轉移。

該臨床試驗旨在確定TIL治療療法LN-144是否安全有效地治療轉移性黑色素瘤（幫助患者延長壽命和/或減緩癌癥進展）。

這些患者在接受手術后，將腫瘤組織中的TIL細胞進行培養后回輸，平均注入的TIL細胞：28 x 10^9；IL-2劑量：6次。

實驗結果

不負眾望！在最新報道的66例接受過PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗中，結果顯示：

疾病控制率（DCR）高達80.3％；

客觀緩解率達到36.4%；

中位隨訪時間為8.8個月，未達到中位反應持續時間。

更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。

對于PD-1治療后進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。

一位晚期黑色素瘤患者腫瘤在治療前出現廣泛轉移，在接受TILs療法后一個月病灶明顯縮小，治療6個月達到完全緩解，治療兩年后仍然處于完全緩解狀態，并且體內持續存在腫瘤反應性CD8 + T細胞。

二，宮頸癌-首次獲FDA突破治療指定，有望上市！

Iovance公司基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）研發的另一款針對其他實體腫瘤的療法稱為LN-145。

2019年6月，FDA基于innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗的數據，治療晚期宮頸癌患者的反應率（ORR）高達44％，授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮。

Iovance Biotherapeutics公司與FDA進行討論之后宣布重大喜訊：FDA支持LN-145治療晚期宮頸癌的監管申請。

這一反饋讓Iovance公司可能在2020年下半年為LN-145遞交生物制劑許可申請（BLA），加快其上市的進程，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。

第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗在2019年2月4日的數據截止時，有27名可評估的患者。平均注入的TIL細胞：28 x 109；IL-2劑量：6次。

結果顯示：

• 客觀緩解率（ORR）44%，完全緩解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高達85%。即12名的患者有效果，包括1名完全應答，9名部分應答和2個未確認的部分應答；
• 中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續應答；
• 沒有任何嚴重的副作用發生。

一名患有轉移性鱗狀細胞癌并接受了多種聯合化療方案，包括順鉑，長春新堿和博來霉素，然后用吉西他濱加順鉑聯合放療。隨后發現轉移，包括主動脈旁，雙側肺門，顱下和髂骨部位（圖1A和1C）。治療后，她在所有疾病部位都完全消退（圖1A和1C）。

另一患者患有轉移性腺癌。她的原發性腫瘤對化放療無效。隨后轉移到更多的腹膜后淋巴結和肝臟表面，在TIL治療前，她在腹膜后，腹壁，旁系，肝旁和盆腔部位有腫瘤進展（圖1B和1d）。

在治療后，出現完全的臨床緩解（圖1B和1d）。原文鏈接：疾病控制率89%！首個迎戰實體瘤的細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！

值得振奮的是，在化療期間或之后進展的宮頸癌患者的治療選擇有限，之前報道的晚期宮頸癌化療或免疫治療二線治療的應答率僅在4％-14％之間。

而這款新型的非常安全的細胞免疫療法為晚期宮頸癌患者帶來了44%的應答率，并且在一些患者中表現出持久的應答效果，研究人員表示這種治療方式可以實現長期疾病控制的希望。希望這款療法能盡快獲批上市。

三，非小細胞肺癌-為PD-1耐藥的患者再續生存期

肺癌是全球發病和死亡最高的癌癥，盡管近年來靶向和免疫治療發展已經讓肺癌越來越趨于慢性病的治療，但是對于一些患者來說，當最后的保底藥物PD-1發生耐藥后，仍讓患者們感到恐慌。

美國時間4月27日，在今年的AACR會議上，一項由美國知名癌癥中心莫菲特癌癥研究中心（H. Lee Moffitt ）開展的基于TIL細胞治療的Ⅰ期臨床結果公布：

在12名可評估的非小細胞肺癌患者中，TIL療法可達到25%的總緩解率，其中兩名患者達到持久的完全緩解。

盡管這項研究規模很小，但還是令腫瘤學家們感到振奮，因為這些患者都是臨床上已經接受過PD-1（Opdivo）治療后病情進展的晚期患者，這些患者可以說是山重水復疑無路，最為難治的患者群體了。

當從這些患者體內的腫瘤病灶中提取出抗癌能力超強的TILs細胞，并在體外擴增培養成數十億有著精準殺傷能力的免疫大軍，回輸到體內作戰時，大部分患者在首次TIL治療后進行 CT掃描就開始出現明顯的腫瘤消退。

這項試驗共有32名患者參加，最終有16名患者接受TILS治療，其中12名患者可以評估。在平均隨訪1.4年時，3名患者病情緩解，其中兩名完全患者，并且已超過一年。另一名患者的緩解即將得到確認。

大部分患者在接受TILs治療后，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！

因此，在PD-1治療后，TILs療法仍具有令晚期轉移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續續航！

四，其他實體腫瘤

目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球范圍內開展了多項針對各類實體腫瘤（非小細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤…)的臨床試驗。

重要提示！

目前，美國的TILs治療技術只能通過新鮮腫瘤組織提取TILs細胞，因此，腫瘤患者在手術后第一時間將腫瘤組織中殺癌能力最強的這部分TILs細胞儲存起來，在手術后或癌癥復發時擴增回輸到體內，這將是戰勝癌癥最寶貴的機會之一。

國內的TILs技術在此基礎上進行了調整，可通過血液或抽取胸腹水提取。目前美國和國內的TILs療法均未正式上市，只能通過臨床試驗接受治療，大家需要慎重選擇。我們期待這款新型免疫療法能夠早日獲批上市，給腫瘤患者帶來新的治療選擇。

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