鐳-223登陸中國！為CRPC骨轉移患者帶來三重獲益

氯化鐳[223Ra]注射液獲批上市后，為中國前列腺癌骨轉移患者帶來有效且安全的治療方案！

2020年8月27日，多菲戈（氯化鐳[²²³Ra]注射液）獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于治療伴有癥狀性骨轉移且無已知內臟轉移的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）患者。

氯化鐳[²²³Ra]注射液（簡稱：鐳-223）是一款發射α粒子的放射活性治療藥物，關鍵III期ALSYMPCA研究證明與安慰劑相比，它可改善總生存期（OS）并延遲至首次癥狀性骨骼事件（SSE）的時間。

在鐳-223國內獲批之際，為了讓更多醫生了解到這款新藥的臨床應用知識，“醫學界”有幸邀請到第四軍醫大學西京醫院核醫學科汪靜教授、浙江大學醫學院附屬第一醫院泌尿外科謝立平教授和四川大學華西醫院泌尿外科李虹教授為我們分享鐳-223在我國獲批上市的臨床意義。

汪靜教授：

揭開發射α粒子放射性藥物的“神秘”面紗

汪靜教授

西京醫院核醫學科主任、教授、博士生導師

中華醫學會核醫學分會第十一屆委員會候任主任委員

陜西省醫學會核醫學與分子影像分會主任委員

▍鐳-223親骨性高，是全球首個獲批的α粒子靶向治療藥物

鐳-223是一種發射α粒子的放射性治療藥物。氯化鐳[²²³Ra]注射液2013年5月獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，用于治療有骨轉移癥狀但無已知內臟轉移的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）患者，在前列腺癌高發的歐美國家積累了一定的臨床經驗。

值得慶賀的是，該藥將于近日在我國獲批治療CRPC，有望推動放射性治療藥物的進一步發展。

關于鐳-223的作用機制，汪靜教授談到：“鐳-223是一種發射α粒子的靶向治療藥物，其活性部分模擬了鈣離子，通過與骨骼中的羥基磷灰石（HAP）形成復合物，具有親骨性，尤其是骨轉移病理骨增生活躍的區域。

鐳-223發射的α粒子能夠在鄰近腫瘤細胞中引發雙鏈DNA斷裂，從而產生強效的細胞毒效應。同時，由于其α粒子發射半徑小于100微米（不到10個細胞直徑），能夠最大限度地減少對周圍正常組織的傷害。”

▍鐳-223高LET，是一種新穎的靶向內照射治療藥物

前列腺癌屬于骨轉移高發的一種惡性腫瘤，臨床常用的外放射治療能緩解骨轉移引起的疼痛，減少病理性骨折的發生及減輕腫瘤對脊髓的壓迫癥狀。而我們所說的α放射性核素鐳-223以及目前臨床常用的β放射性核素如鍶-89、釤-153等均屬于靶向內照射治療。

鍶-89能聚集在有活性成骨組織的骨轉移灶內，利用所發射的β射線殺死癌細胞，進而達到鎮痛效果。鍶-89所發射的純β射線在注射后可快速被骨攝取，其半衰期為50.5天。

而釤-153是由中子轟擊濃縮的釤-152氧化物而來，可同時發射β和γ射線，使得腫瘤細胞可持續暴露于較高輻射劑量的β射線下達到局部治療的目的。

他們共同的特點是：低線性能量傳遞（LET）僅引起單鏈DNA破壞，而單鏈的破壞對側鏈做模板可以很容易修復，單鏈的破壞很少引起細胞死亡。

“不同于發射β粒子的放射性核素，鐳-223屬于高LET射線，發射 α粒子引起腫瘤細胞雙鏈DNA斷裂，且這種雙鏈損壞很難被修復，這與β粒子造成的單鏈DNA斷裂相比具有明顯優勢。

鐳-223在極小空間內（2~10個細胞距離）對腫瘤組織釋放較高的能量，對周圍正常組織造成的傷害極小。此外，鐳-223的半衰期為11.4天，可保證其抗細胞增殖效應大為延長。

Ⅲ 期臨床研究ALSYMPCA顯示，鐳-223可明顯改善CRPC患者的總生存期（HR=0.70）并明顯延遲出現癥狀性骨骼事件的時間（HR=0.66）。”汪靜教授為我們解釋了鐳-223與臨床常用的β核素的不同之處。

總之，鐳-223 是首個用于骨轉移CRPC、在緩解骨痛癥狀的同時能延長生存期、降低死亡風險的放射性藥物。它具有使用方便、對骨轉移灶有高親和力; 局灶性地對腫瘤細胞發揮強有力的細胞毒效應; 治療相關不良反應輕微、可控的特點。

▍發射α粒子的核素的輻射危害通常較低

汪靜教授指出：“獲得療效的同時，放射性藥物治療的安全性一直是大家最為關注的問題之一。其實掌握了正確的使用方法，明確適應證和禁忌證，臨床應用的安全性是無須擔憂的。”

“和β粒子核素治療相比，α粒子的射程僅有2-10個細胞，且所用劑量很小，因此，治療后的患者對醫護人員、患者家屬以及公眾的潛在輻射風險比較低。

目前，鐳-223的標準給藥劑量為55 kBq/kg，對于一個體重70kg的成年人來說，這意味著患者注射的放射性活度僅為3.5 MBq（約95 uCi），與其它放射性核素治療相比，劑量低1-2個數量級。

α粒子穿透性弱，易于防護，醫務人員在給藥過程中，只需要佩戴醫用手套。”

國際輻射防護委員會、美國輻射防護委員會和核監管委員會推薦，鐳-223治療、隨訪可以在門診進行。據估算，在公共場所，周圍人群所受輻射劑量低于1 mSv；治療過程中醫護人員所受輻射量低于5 mSv。

因此無需限制患者與親友、同事日常接觸。值得注意的是，鐳-223對醫護人員、陪護者和患者的家庭成員的潛在輻射危險主要來自患者尿、糞或嘔吐物，處置時應予以注意。

謝立平教授：

鐳-223給前列腺癌骨轉移患者帶來了新的選擇

謝立平教授

教授、主任醫師、博士生導師，留德醫學博士，并取得德國行醫執照

浙江大學醫學院附屬第一醫院泌尿外科主任

中華醫學會泌尿外科學分會（CUA）副主任委員、微創學組組長

國際泌尿外科學會(SIU)科學委員會理事，中國國家代表

亞洲泌尿外科學會(UAA)副秘書長

浙江省醫學會泌尿外科學分會主任委員

浙江省抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專委會主任委員

《中國前列腺增生診治指南》主編

2020年獲歐洲泌尿外科學會（EAU）榮譽會員

2012年獲得世界華人泌尿外科學會授予的“世界華人泌尿外科成就獎”

2014年榮獲中國泌尿外科最高獎項吳階平泌尿外科醫學獎

2018年獲得第二屆國家名醫盛典“國之名醫·卓越建樹”獎

2018年獲中華醫學會泌尿外科學分會華佗獎

2019年獲中華醫學會泌尿外科學分會金膀胱鏡獎

▍鐳-223降低前列腺癌骨轉移患者的死亡風險達30%

謝立平教授指出鐳-223在國內能獲批主要是基于關鍵性III期ALSYMPCA研究。ALSYMPCA是一項關于鐳-223+最佳標準治療（BSC）vs 安慰劑+BSC用于治療伴骨轉移的癥狀性CRPC患者的 III期、隨機化、雙盲、安慰劑對照的國際研究。

該項試驗在19個國家超過100個中心共入組了921名患者，研究治療包括鐳-223或安慰劑最多6次靜脈內注射治療，兩次注射之間間隔4周。研究的主要終點是OS，關鍵次要終點是至SSE的時間等等。

根據研究揭盲后的最新分析結果顯示，鐳-223治療的患者 vs 安慰劑治療的患者OS顯著改善（14.9個月 vs 11.3個月），死亡風險降低30%[HR=0.695（95% CI 0.581-0.832）]。

此外，相比安慰劑組，鐳-223組患者至SSE的時間被推遲了5.8個月（15.6個月 vs 9.8個月）。這表明，鐳-223能顯著延長發生骨轉移的CRPC患者的總生存時間，且其他所有次要有效終點指標均有利于鐳-223組。

此外，鐳-223具有較高的安全性。與安慰劑組對比，鐳-223組發生任何級別不良事件（AEs）（93% vs 96%）、3或4級AEs（56% vs 62%）、嚴重AEs（47% vs 60%）及由于AEs而中斷藥物治療（16% vs 21%）的患者比例均較低。

接受鐳-223的患者中最常見的AEs（≥10%）為惡心、腹瀉、嘔吐和外周性水腫。最常見的血液學實驗室異常（≥10%）為貧血、淋巴細胞減少、白細胞減少、血小板減少和中性粒細胞減少，整體安全可控。

▍鐳-223治療前列腺癌骨轉移具有“三重獲益”

骨是前列腺癌最常見的遠處轉移部位，超過80%的前列腺癌患者會發生骨轉移。晚期骨轉移嚴重影響患者的生活質量，同時也是導致其死亡的重要因素。

治療前列腺癌骨轉移疾病過程中緩解骨轉移灶產生的疼痛以及改善其運動機能、防止及延緩骨相關事件發生成為關鍵。

“鐳-223是全球首個α粒子靶向治療藥物，在此前我國沒有類似藥物獲批。與既往的放射性核素藥物不同，鐳-223用于前列腺癌骨轉移治療帶來了三重獲益：顯著延長OS并推遲骨骼相關事件發生時間、不良反應較安慰劑組相似或更低、改善患者生活治療。

因此，鐳-223是首個顯著延長了患者的生存時間并且提高了患者生活質量的放射性核素藥物。”謝立平教授給予了鐳-223很高的臨床應用評價。

目前我國前列腺癌患者的5年生存率與國外仍差距較大，讓患者有生活質量的延長生命是醫患共同的追求，鐳-223的獲批上市給國內的前列腺癌患者帶來了新的治療選擇。

李虹教授：

新藥的引入將改變臨床治療格局

李虹教授

主任醫師、博士生導師

曾任四川大學常務副校長

中華醫學會泌尿外科學分會副主任委員

中國醫師協會泌尿外科學分會副會長

國務院享受特殊津貼專家

中華醫學會泌尿外科學分會結石學組副組長

四川省醫師協會會長

四川省醫師協會泌尿外科分會會長

四川省醫學會泌尿外科專業委員會前任主任委員

▍鐳-223為臨床醫生提供了前列腺癌骨轉移治療的全新“武器”

談到前列腺癌的治療，李虹教授說道：“我國前列腺癌的治療在臨床上已經歷了傳統外科和內分泌治療時代，國內的治療技術在不斷與世界接軌的同時，依然面臨著新型藥物引進滯后的現狀，但每一個新藥物的引入都會改變臨床的治療格局。”

新藥的上市是為了填補臨床未被滿足的需求，我國前列腺癌骨轉移的治療仍有未被滿足的需求，無法讓患者全面獲益。

目前，雙膦酸鹽可以說是臨床上治療前列腺癌骨轉移病灶的常用藥物，可減少和延遲骨相關并發癥的發生，有效控制疼痛，從而改善患者生活質量，但無法延長患者OS。

效果類似的還有RANK配體（RANKL）抑制劑denosumab以及放射性藥物鍶-89、釤-153等等，但它們均不能延長OS，且不良反應大，故未獲廣泛應用。

不可否認的是，鐳-223為臨床醫生提供了一個新的前列腺癌骨轉移治療“武器”。

“鐳223作為α粒子靶向治療藥物，是骨靶向治療，對于前列腺癌骨轉移的患者都可以使用鐳-223進行治療，相信很多中國醫生都會愿意去嘗試。

既往的放射性核素藥物只能降低骨相關事件和改善骨痛癥狀，但不能改善OS，而鐳-223能夠顯著改善OS，并且有較低的不良事件發生率，也能改善患者的生活質量，對于臨床醫生是全新的治療手段。”

▍鐳-223在國外真實世界用藥經驗豐富，期待國人數據的積累

“隨著近年來國內引入新藥的速度加快，研究設計越來越嚴謹，入組人數越來越多，都讓創新藥物的循證證據更加充分。

在此次鐳-223獲批之前，我國尚無此類藥物獲批。鐳-223已經于2013年5月和11月相繼獲美國FDA和歐盟委員會（EC）批準，在前列腺癌高發的歐美國家積累了六七年的真實世界用藥經驗，療效可見，安全性可控。”

李虹教授指出鐳-223在真實世界多年的使用經驗驗證了其臨床價值。

李虹教授表示：“在新藥和原有的治療方案如放化療中選擇，終歸需要綜合考慮患者的個體情況判斷，療效、安全性、耐受性以及支付能力都是需要考慮的。

鐳-223為代表的新型放射性藥物進入臨床，也會讓更多專家能使用與國外同樣的治療手段，拓展新的藥物領域使用經驗，未來也有更多機會在真實世界中產出中國專家的學術成果。”

小 結

目前，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南已將鐳-223納入治療伴有癥狀性骨轉移前列腺癌患者的I類推薦藥物；歐洲泌尿外科學會（EAU）指南已將其列為mCRPC一線治療藥物之一（強推薦）。

相信鐳-223在國內的獲批，可以積累更多的國人臨床用藥經驗，給更多前列腺癌骨轉移患者帶來新的希望。

未來，隨著更多研究的進行和結果發布，鐳-233在臨床的治療方案將不斷驗證和總結，其在轉移性前列腺癌的治療中也將發揮更大的作用。

■ 簡明處方信息

【藥品名稱】

通用名稱：氯化鐳[223Ra]注射液；英文名稱：Radium [223Ra] Chloride Injection；商品名稱：多菲戈?，Xofigo?

【成份】

本品主要成份為氯化鐳[223Ra]

【適應癥】

多菲戈是一種發射α粒子的放射性藥物，用于治療伴癥狀性骨轉移且無已知內臟轉移的去勢抵抗性前列腺癌患者。

【用法用量】

推薦劑量：多菲戈的劑量方案為每千克體重55 kBq（1.49 μCi），每4周注射1次，全療程共計注射6 次

用法：緩慢靜脈注射多菲戈1分鐘以上

注射多菲戈前后用生理鹽水沖洗靜脈導管或套管

如適用，丟棄任何未用部分。使用處置說明請參見“使用/處置說明”。

【不良反應】

十分常見的不良反應（≥10%）為腹瀉、惡心、嘔吐、血小板減少癥。最嚴重的不良反應為血小板減少癥和中性粒細胞減少癥。詳情請參考說明書

【禁忌】

本品禁止與醋酸阿比特龍和潑尼松/潑尼松龍聯合使用

【注意事項】

詳情請參考說明書

【藥物分類】

處方藥

【生產企業】

企業名稱：Bayer AG；生產企業：Institute for Energy Technology (IFE)；生產地址：Instituttveien 18, NO-2007 Kjeller, Norway

【說明書版本】

核準日期：2020年 08月 27日 修改日期：2020年08月27日 （以最終說明書為準）

關于本產品完整的處方信息請參閱產品說明書

外部資料：僅供醫療衛生專業人士學術交流使用

PP-XOF-CN-0023-1

參考資料：

[1]溫耀安, 王沈凡, 宋先璐,et al. 二氯化鐳223治療伴骨轉移前列腺癌的藥理及臨床評價. 2016, 37(11): 878-880.

[2]徐曉峰, 位志峰, 張征宇. 鐳-223治療前列腺癌骨轉移研究進展[J]. 中華男科學雜志, 2017(1):78-81.

[3]]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Prostate Cancer(Version 2.2020).

[4]EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2020.

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