大咖云集，共同探討HER2陽性乳腺癌的精準化治療

文中提及的HPK指曲妥珠單抗（赫賽汀）+帕妥珠單抗（帕捷特）+恩美曲妥珠單抗（赫賽萊）

第十三屆天津國際乳腺癌會議暨2020美國臨床腫瘤學會（ASCO）海外會場于2020年8月27日-29日在天津順利召開。

本次會議聚焦精準診斷下乳腺癌治療的新理念、新智慧、新發現、新成果，國內外頂尖乳腺癌專家云集，共同探討乳腺癌診療規范與診治難點。

HER2陽性乳腺癌侵襲性強、易發生轉移、預后差，因此抗HER2治療發展從未停歇，從曲妥珠單抗(赫賽汀)登陸中國逐步成為惠民的基石治療；赫帕雙靶聯手走過輔助、新輔助到晚期的全適應證上市之路全面升級為抗HER2治療的新標準；

今年4月恩美曲妥珠單抗(赫賽萊)的加入填補了標準新輔助治療后未達到病理完全緩解（non- pCR）患者的治療空白，讓這類預后不佳人群同樣擁有治愈機會，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+恩美曲妥珠單抗（HPK）開啟抗HER2治療新時代。

會議期間，醫脈通有幸邀請到天津醫科大學腫瘤醫院張瑾教授，分享HPK在抗HER2治療中的全程管理。復旦大學附屬腫瘤醫院的李俊杰教授、余科達教授、中國醫科大學附屬第一醫院的滕月娥教授、中國人民解放軍總醫院第五醫學中心的王濤教授就HER2陽性乳腺癌的精準治療帶來了精彩的學術報告及專題討論。

HPK抗HER2：全程管理，追求治愈

張瑾 教授

天津醫科大學腫瘤醫院院長助理博士生導師

中國天津乳腺癌防治研究中心常務副主任

中國天津乳腺癌防治研究中心乳腺腫瘤三科主任

歐洲腫瘤學會（ESMO）乳腺癌專家委員會委員

中國抗癌協會乳腺癌專家委員會副主任委員

中國醫師協會外科醫師分會乳腺癌專家委員會副主任委員

中華醫學會腫瘤學分會委員

中華醫學會腫瘤學分會惡性腫瘤早診早治學組副組長

中國女醫師協會乳腺癌專家委員會副主任委員

天津市醫學會腫瘤學分會副主任委員

天津市衛健委外科質控中心副主任

宋慶齡基金會腫瘤醫療及產學研聯盟副理事長

醫脈通：HER2陽性早期乳腺癌治療的目標是治愈，您認為HPK在HER2陽性早期乳腺癌系統化治療中地位如何？

張瑾教授：HER2陽性乳腺癌是乳腺癌亞型之一，占乳腺癌發病20%左右。在過去，由于未發現HER2這個靶點以及未明確這種乳腺癌亞型的生物學行為，其預后非常差。1987年UCLA腫瘤學家Dennis Slamon首次發現HER2是乳腺癌驅動基因，自此開啟了抗HER2治療的探索。

1998年，首個抗HER2陽性乳腺癌靶向藥物曲妥珠單抗問世，開啟了抗HER2治療的新歷程。曲妥珠單抗改變了HER2陽性早期乳腺癌的自然病程，但仍有近30%患者將出現復發或死亡。

曲妥珠單抗無法完全滿足高風險HER2陽性早期乳腺癌患者，尤其是淋巴結陽性患者的治愈需求。為解決這一問題，帕妥珠單抗隨之上市，以赫帕雙靶為基礎的方案成為HER2陽性早期乳腺癌患者新輔助治療和輔助治療的優選方案。

在今年4月，抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC）恩美曲妥珠單抗(T-DM1) 被國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，填補了新輔助治療后non-pCR（包括原發灶或者淋巴結仍有侵襲性腫瘤殘存）的患者輔助強化治療的空白。

KATHERINE研究顯示，在接受足療程的抗HER2新輔助治療后non-pCR的患者，在輔助治療階段，與對照組曲妥珠單抗相比，采用14個周期T-DM1的治療可顯著降低復發或死亡風險50%，有效提升3年無病生存率絕對差值11.3%。

國內外指南及共識均推薦，恩美曲妥珠單抗作為抗HER2新輔助治療后仍有殘存病灶乳腺癌患者強化輔助治療的I類治療方案。

作為乳腺癌領域第一個上市的抗體偶聯藥物，T-DM1給HER2陽性乳腺癌治療帶來了新希望，使我們有更大的信心追求早期HER2陽性乳腺癌的治愈目標。

對于早期HER2陽性乳腺癌患者，無論是新輔助治療和輔助治療，HPK環環相扣，貫穿全程，始終是HER2陽性乳腺癌患者各個治療階段的標準之選。

醫脈通：HER2陽性晚期乳腺癌治療目標是延長生存，提高生活質量，請您談談HPK將如何助力HER2陽性晚期乳腺癌患者實現長期生存？

張瑾教授：對于HER2陽性晚期乳腺癌患者，治療目標是延長生存，提高生活質量，赫帕雙靶聯合化療是國內外指南推薦且能獲得長期生存獲益的HER2陽性乳腺癌晚期一線雙靶方案。

ASCO前主席、CLEOPATRA研究全球PI Sandra M.Swain教授在本次大會中，報告了CLEOPATRA研究8年隨訪結果，赫帕雙靶聯合多西他賽組的8年生存率達到37%，而對照組為23%，這意味著赫帕雙靶方案可使患者長期生存。

Sandra M.Swain教授同時也解讀了EMILIA研究結果，證實T-DM1 相對于拉帕替尼聯合卡培他濱，總生存期可延長4個月(29.9 個月 vs 25.9 個月)。

Sandra M.Swain教授認為，對于HER2陽性晚期乳腺癌患者，一線治療推薦赫帕雙靶方案，二線治療推薦T-DM1方案。

治愈HER2陽性乳腺癌，是全球乳腺癌專家的共同期盼，也是HPK在抗HER2治療里程中，始終不變的初心與堅定不移的目標。

過去，惡性腫瘤治療周期長、花費高，使得患者及家屬不得不去尋找仿制藥和生物類似藥來降低治療成本。目前，原研曲妥珠單抗和帕妥珠單抗均已進入國家醫保目錄，恩美曲妥珠單抗也在積極籌備醫保談判工作。

對于赫賽汀，羅氏積極參與國家醫保政策，以近70%的降價幅度，讓更多中國HER2陽性乳腺癌患者得到這樣一個傳奇而又基石的藥物治療。

帕捷特更是在上市第一年就進入醫保，赫帕雙靶相較去年整體降價68%，讓更多高復發風險患者可以追求治愈。

對于赫賽萊這樣一款革命性創新藥物，羅氏依然有決心進入醫保，使HPK能夠更全面地助力每一位中國HER2陽性乳腺癌患者的精準治療，延長患者生存時間，提高生活質量，朝著治愈的目標邁進！

HER2陽性乳腺癌精準化治療專題報告

本次會議四位專家HER2陽性乳腺癌精準治療，從早期到晚期，再到原研生物制劑的優勢分別做了精彩的學術報告。

首先我們來看一下李俊杰教授、余科達教授對于HER2陽性早期乳腺癌新輔助和輔助治療的精彩分享。

HER2陽性早期乳腺癌多臨床決策點優化策略

李俊杰教授認為，找到新輔助治療決策點，重點需關注三個方面：新輔助治療人群選擇、初選及優選方案、根據新輔療效決定后續治療策略，以及如何在臨床實踐中的每一步優化治療策略值得考量。

? 根據治療目標，有一定腫瘤負荷/“降階梯”手術需求的HER2陽性患者，優選新輔助治療，并選擇TCbHP為初選方案。

NCCN指南中，對于臨床分期≥T2,M0或≥N1,M0的患者，可選新輔助治療；可手術（≤T3N1）患者，新輔助是可選治療策略；不可手術的患者，新輔助是必選治療策略，只有通過新輔助降期之后才可獲得手術機會；

HER2陽性、有一定腫瘤負荷、有局部治療需求的患者，新輔助是優選治療策略。臨床實踐中，推選TCbHP方案作為HER2+患者的初選治療策略。

? 根據早期療效評估，有效患者應完成足療程的TCbHP方案，最終達到pCR，輔助赫帕雙靶維持一年全程治療；non-pCR患者，輔助T-DM1強化治療。

新輔助治療后達到pCR的患者預后很好，可嘗試降階梯治療，non-pCR患者可嘗試進行輔助升階梯治療，但要提高DFS，有三個關鍵因素：

第一，完成足量、規范新輔助治療后，才能在選擇手術時，根據pCR/non-pCR選擇升/降階梯；

第二，當患者達到pCR應乘勝追擊完成后續足療程雙靶治療；

第三，對于殘留腫瘤，需通過全療程篩選之后，non-pCR患者才能進行輔助強化。

? 如果患者療效不佳，推薦盡早手術，此時采用兩個療程TCbHP之后完成手術，輔助階段補足4個療程EC，隨后根據KRISTINE研究方案，用帕妥珠單抗+T-DM1進行全程輔助強化治療。

HER2陽性乳腺癌新輔助治療后基于pCR狀態的輔助治療決策

余科達教授指出，新輔助治療后non-pCR患者，有必要進行T-DM1的后續治療；達到pCR患者的后續治療是否都一視同仁，都采取相同策略，需進行探討。

KATHERINE研究中，對于足療程新輔助治療后non-pCR的患者，T-DM1組較曲妥珠單抗組的3年iDFS率提高了11.3%，在中國患者中提高了13.4%。

曲妥珠單抗組因不良事件導致停藥的幾率低于T-DM1組，因此T-DM1在non-pCR人群中的使用需進行全體化和個體化的權衡。余科達教授表示更偏向于全體化，但會有個體化的考量和操作。

余科達教授表示，選擇比實力更重要。APHINITY研究、KAITLIN研究、KATHERINE研究對比結果顯示， T-DM1在未經曲妥珠單抗治療人群中的獲益僅有3%，但在曲妥珠單抗經治后的人群中卻有11.3%的絕對獲益。因此，在對的人群中使用T-DM1會給患者帶來更顯著的獲益。

余科達教授對pCR患者預后做了分析，結果顯示，赫帕雙靶方案3年EFS率優于單靶方案。

最后，余科達教授總結，對于non-pCR患者，后續接受T-DM1治療。對于達到pCR患者，可優選赫帕雙靶方案。

HER2陽性晚期乳腺癌最長生存之道

? 晚期乳腺癌治療目標是延長生存，抗HER2治療方案的不斷變革推動HER2陽性晚期乳腺癌生存率的不斷提高。

晚期乳腺癌無論哪一種亞型，最終目的都是延長生存期、提高生活質量。

? 自CLEOPATRA和PUFFIN研究，赫帕雙靶已成為國際和國內HER2陽性晚期乳腺癌一線首選治療方案。

CLEOPATRA研究前所未有的生存獲益使赫帕雙靶成為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療新標準。CLEOPATRA的主要研究終點PFS結果顯示，雙靶和單靶相比，中位PFS從12.4個月延長到了18.7個月，中位OS從40.8個月延長到了57.1個月。

PUFFIN研究和CLEOPATRA研究設計非常相似，顯示出在中國人群，赫帕雙靶聯合化療仍然使晚期一線患者疾病進展風險降低31%，PFS顯著獲益，驗證了雙靶方案在中國人群中同樣具有優效性。

由于赫帕雙靶療效顯著，同時安全性保持良好，國內外權威指南一致推薦赫帕雙靶作為HER2陽性晚期乳腺癌一線首選方案。

• 異源二聚體是曲妥珠單抗療效的逃避機制，在未使用過帕妥珠單抗的晚期患者中，需要考慮使用或再次使用赫帕雙靶。

HER2分子活化有兩種途徑：一種是形成同源二聚體，即HER2和HER2非配體依賴性的結合；另一種是形成異源二聚體，也就是HER2和家族其他成員（包括HER1、HER3和HER4）形成的異源二聚體，同樣能引起HER2信號向下傳導。

既往曲妥珠單抗主要是阻斷同源二聚體結合，即阻斷了HER2胞外段的IV結構區域，阻滯了非配體依賴性的HER2激活模式，而無法阻斷異源二聚體結合。

帕妥珠單抗可作用在HER2胞外段的II結構區，阻斷異源二聚體結合，即配體依賴性的HER2激活模式。通過曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的結合，可以從源頭上將整個HER2信號傳導阻斷。

上述模式圖反映在動物模型上的結果顯示，與曲妥珠單抗和帕妥珠單抗單藥治療相比，赫帕雙靶的療效穩定而長效，從源頭阻斷機制的研究到臨床研究的結果，形成證據鏈的閉環。

• 曲妥珠單抗作為既往抗HER2治療標準方案，2018年進入醫保極大改變了國內晚期治療的患者類型分布。

2018年起，曲妥珠單抗進入中國國家醫保正式執行階段。但在此之前，70%的HER2陽性早期乳腺癌患者因各種原因未在術后進行規范抗HER2治療。

相對于接受曲妥珠單抗輔助治療的患者，未進行曲妥珠單抗輔助治療的患者將更早、更多復發。那么當這些患者再次出現復發，會在我們實際解救晚期一線患者的臨床工作中，占比多少呢？

依據HERA研究2年隨訪數據，曲妥珠單抗組2年復發率為19.4%，非曲妥珠單抗組為25.7%。以2018年中國醫保執行為界，考慮中國醫保正式執行前70%為非曲妥珠單抗治療患者，即目前中國復發的晚期一線的患者中，當時僅化療的患者占比75%。

依據HERA研究10年隨訪數據，曲妥珠單抗組10年累積復發率為30.7%，非曲妥珠單抗組10年累積復發率為37.5%。

以2018年中國醫保執行為界，考慮中國醫保正式執行前70%為非曲妥珠單抗治療，今后8年內中國復發的晚期一線患者中，當時僅化療的患者占比68%。

通過以上分析可以看出，對于中國醫保正式執行前未進行曲妥珠單抗規范輔助治療的患者，將構成現在和今后多年復發的晚期一線主體，幫助這類患者獲得更長的無疾病進展和更長的生存，也將提高整個中國HER2陽性晚期乳腺癌的生存期。

原研藥曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1的效果如此之好，會不會有生物類似藥來分一杯羹呢，這些藥物能發揮原研藥的效果嗎？接下來，王濤教授跟大家分享原研藥和生物類似藥在臨床應用的思考。

生物制劑臨床應用的思考

近年來，隨著生物制劑的專利逐漸到期，生物類似藥研發火熱。王濤教授提出，應理性看待生物類似藥。

生物制劑分子量較大，具有復雜的多級結構，異質性大，理化性質與內部結構高度相關，細微差異可能導致療效安全性的變化。

且生物制劑的生產工藝十分復雜，任何微小的改變均可能影響生物制劑的療效和安全性。因此，生物類似藥和原研藥相比，相似卻不相同。

原研創新藥基于大量臨床研究數據，對療效和安全性均做出了全面評估。生物類似藥和原研藥在患者人群、研究設計、研究終點、安全性、免疫原性、適應證外推等方面都存在很大的不同。

王濤教授還提到目前生物類似藥在做等效研究前需設立等效界值，但現在已上市的曲妥珠單抗類似藥等效界值設定從±12.5到±15不等，本身之間就差異很大。

在提到對于生物類似藥的關注點時，王濤教授提到了長期獲益的問題。對于原研藥的研究終點，在晚期乳腺癌中要看到PFS獲益，在早期乳腺癌中要看到DFS獲益。

對于曲妥珠單抗的生物類似藥來說，晚期乳腺癌的研究終點是ORR，但現在新藥研發不會用ORR作為晚期乳腺癌研究終點。ORR或pCR是否意味著生物類似藥長期獲益，目前尚不清楚，需要在真實世界中的使用來進一步觀察。

在長期安全性方面，原研曲妥珠單抗上市時間長，安全性數據積累豐富，但生物類似藥使用時間不長，需要對安全性數據做更多積累。

生物類似藥的應用，醫生必須謹慎考慮其安全性、療效、耐受性等問題，同時緊密監測患者用藥安全，臨床實踐中應加強真實世界的研究，包括外推適應證的療效、長期安全性。

最后王濤教授希望更多創新藥可以被研發應用至臨床，切實惠及更多患者。

HPK攜手開啟抗HER2治療新時代，原研藥物因其卓越的療效和良好的安全性，成為臨床治療的優先選擇方案。

如今赫帕雙靶已納入國家醫保目錄，曲妥珠單抗更是二次降價，年治療費用低于生物類似藥，打破原研價高偏見，HPK將繼續踐行先患者之需的使命，讓每一個中國HER2陽性患者都能用上質高價廉的原研藥，獲得更多治愈的機會。

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