黃鏡教授：食管癌免疫治療的新進展和挑戰

食道癌(EC)是全世界第六大普遍腫瘤。中國是食道癌多發我國，患病率與致死率均占全世界的一半之上。近些年，免疫檢查點緩聚劑等藥物或新模式的出現，為我國食道癌病人產生了新的醫治挑選和期待。

前不久，我國醫師協會腫瘤多課程診治技術專業聯合會創立交流會暨首屆學術研究交流會于今年8月29日北京市成功舉辦，大會期內，中國醫科院腫瘤醫院門診黃鏡專家教授就食道癌免疫療法的重大進展和挑戰開展了詳細介紹。

黃鏡 專家教授

博士、主任醫生、專家教授、博導

中國醫科院腫瘤醫院門診消化內科辦公室主任

我國臨床醫學腫瘤學研究會(CSCO) 專家

CSCO食道癌權威專家聯合會副主委兼理事長

CSCO腫瘤心臟病學權威專家聯合會副主委

北京希思科交換機臨床醫學腫瘤學科學研究慈善基金會專家

北京市醫師協會結直腸腫瘤技術專業聯合會副主委

中國老年學和創傷外科會腫瘤康復治療聯合會副主委

中國抗癌協會食道癌技術專業聯合會常委會

我國醫師協會結直腸腫瘤技術專業聯合會常委會

我國醫師協會結直腸腫瘤技術專業聯合會消化內科醫治聯合會副主委

兩岸醫療衛生溝通交流研究會腫瘤預防權威專家聯合會胃癌學組副處長

末期食道癌的免疫療法

現階段世界各國早已進行多種免疫檢查點緩聚劑運用于末期食道癌輔助醫治的臨床研究。

一 PD-1抗原在末期食道癌的后線（2L ）醫治

1.ATTRACTION-01科學研究

ATTRACTION-01是一項來源于日本國的對外開放、多管理中心Ⅱ期臨床實驗，探尋了納武利尤單抗用以醫治規范放化療不成功的食道癌的臨床醫學功效。

在入組的64例可評定患者中，客觀緩解率（ORR）做到17.2%，反映延遲時間（DoR）為11.17月，負相關總存活（OS）做到10.8個月，2年存活率做到17.2%，換句話說17.2%的末期食道癌后線病人還能有超出2年的存活期。

提醒納武利尤單抗在末期食管鱗癌病人的后線醫治中具備優良的安全系數和病癥控制率。

2.KEYNOTE-028科學研究

KEYNOTE-028 科學研究是一項評定帕博利珠單抗用以PD-L1呈陽性的進度期食道癌或是胃食道交界處癌的多管理中心Ib期科學研究。

該科學研究共入組23 例PD-L1 呈陽性的末期食道癌病人，負相關年紀65 歲，在其中鱗癌病人17 例，食道胃接合部腺癌5例。

現階段的科學研究數據顯示ORR做到了30%（40%腺癌，29%鱗癌），負相關DOR未做到（5.5-11.8 月），隨意等級醫治關聯性不良反應（TRAEs）為39%，3級TRAE為17%，未出現四級醫治關聯性AEs、因醫治有關身亡和副作用造成的斷藥。

KEYNOTE-028科學研究初次確認了帕博利珠單抗醫治末期食道癌的功效和安全系數。

3.KETNOTE-180科學研究

KEYNOTE-180是一項評定帕博利珠單抗單藥治療以往醫治過的進度期食道癌或是食道交界處癌的II期科學研究。

KEYNOTE-180科學研究列入了沒經挑選PD-L1表述的以往多段經治的（三線及之上）末期食管鱗癌或腺癌/食道胃接合部癌病人（食管鱗癌病人63 例，腺癌病人58例），給予帕博利珠單抗單藥200mg醫治，每3周給藥一次，醫治直到2年或PD或不能承受的副作用斷藥。

截止20187月29日，總體群體ORR（CR、PR）為10％，mOS為5.8 月，12個月OS 率是28%。入組病人整體耐受力優良，3-5級AE為12%。科學研究數據顯示放化療后進度的末期食道癌能從帕博利珠單抗醫治中獲利。

除此之外，國內PD-1單抗卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗也主要表現出了基本功效和安全系數。卡瑞利珠單抗二線及之上醫治末期食管鱗癌的I期科學研究顯示信息，ORR為33.3%；特瑞普利單抗醫治經治不成功的末期食管鱗癌病人，ORR為23.5%。

今年ASCO上公布的數據顯示，特瑞普利單抗醫治轉移癌食管鱗癌ORR做到18.6%，47.5%的病人得到病癥控制（DCR）。

而對比11q13地區增加的病人，無11q13地區增加病人得到高些的ORR和更長的無病癥進度存活（PFS），提醒11q13地區增加可能是轉移癌ESCC病人接受抗PD-1抗原醫治的預后不良指標值。

進一步對11q13地區可能存有的免疫療法抗藥性遺傳基因的科學研究已經開展。

二 PD-1抗原在末期食道癌的二線醫治

今年3項對于末期食道癌二線醫治的III期臨床研究早已確認了免疫療法能給食道癌末期病人產生顯著獲利。

1. KEYNOTE-181科學研究

KEYNOTE-181是一項任意、對外開放標識的III期臨床實驗，致力于評定帕博利珠單抗二線醫治末期或轉移癌食道或食道胃交界處癌的功效和安全系數。

該科學研究列入了628名末期或轉移癌腺癌或鱗狀細胞癌食道癌，或胃食道聯接部Siewert I型腺癌病人，這種病人在一線規范治療法后病癥進度，依照1:1的占比任意接受帕博利珠單抗單藥治療（200mg Q3W）或放化療（包含多西他賽、紫杉醇或伊立替康）。

依照病理學和地域開展層次，關鍵科學研究終點站為鱗癌、PD-L1 CPS≥10%及ITT人群的OS。主次終點站包含無進度存活期（PFS），ORR和安全系數/耐受力。

帕博利珠單抗組和放化療組的負相關隨診期各自為7.一個月和6.9個月。數據顯示，在PD-L1表述呈陽性（CPS得分≥10）的病人中（n&#x三d;222），帕博利珠單抗組的負相關OS為9.3個月，而放化療組的負相關OS為6.7個月，帕博利珠單抗減少了31%的身亡風險性（HR &#x三d; 0.69，95%CI 0.52-0.93，p &#x三d; 0.0074）。

帕博利珠單抗組病人在12個月時的總存活率也更有優點，約為43%，而放化療組的這一占比僅為20%。安全系數層面，帕博利珠單抗組的總體藥品有關不良反應（64% vs 86%）及3-5級藥品有關不良反應（18% vs 41%）均低于放化療組。

KEYNOTE-181研究表明，帕博利珠單抗二線醫治可明顯改進PD-L1 CPS≥10%的末期食道癌病人的OS，且安全系數更強。因而，英國FDA 準許帕博利珠單抗為PD-L1 表述呈陽性( CPS≥10 分) 的食管鱗癌病人規范二線醫治藥品。

2.ATTRACTION-03科學研究

ATTRACTION-03是一項國際性多管理中心、任意、對外開放標識的III期臨床實驗，致力于評定納武利尤單抗比照紫衫烷類(紫杉醇或多西他賽)用以以前鉑類或氟脲嘧啶放化療不耐受的食管鱗癌（包含腺棘癌）的功效。

共入創了419例病人，210例病人接受納武利尤單抗醫治，209例病人接受放化療。關鍵科學研究終點站為OS，主次科學研究終點站為PFS，ORR，DOR，安全系數。

科學研究數據顯示，與放化療組對比，納武利尤單抗組明顯改進了OS，2組的負相關OS各自為10.9個月和8.4個月（HR&#x三d;0.77,P &#x三d; 0.019)。在安全系數層面，納武利尤單抗組的3級或四級醫治有關不良反應相對性較少。

ATTRACTION-3研究表明納武利尤單抗為末期食管鱗癌病人出示了一種新的規范二線治療方案。因而，英國FDA 準許納武利尤單抗用以此前接受氟嘧啶和鉑類放化療后病況進度的不能摘除、末期，發作或轉移癌食管鱗癌病人的醫治。

3.ESCORT科學研究

ESCORT科學研究是在我國自主研發PD-1緩聚劑卡瑞利珠單抗第一個對于我國群體末期食管鱗癌二線醫治的臨床研究，為在我國食管鱗癌二線醫治出示了高品質循證醫學直接證據。

本科學研究自17年五月至2018七月，全國各地40多家管理中心共列入457例以往接受一線放化療不成功的末期/轉移癌食管鱗癌病人，入組病人按1:1任意分派為卡瑞利珠單抗組（228例）和放化療組（220例），

各自接受卡瑞利珠單抗單藥治療（200 mg，每2周給藥一次）或學者挑選的化療方案醫治：多西他賽（75 mg/m2，每3周給藥一次）或伊立替康（180 mg/m2，每2周給藥一次）。科學研究的關鍵終點站為OS。

剖析數據顯示，與放化療對比，卡瑞利珠單抗可明顯增加病人的負相關OS（8.3個月vs 6.2個月），減少身亡風險性近30%，另外卡瑞利珠單抗組病人的ORR高些（20.2% vs 6.4%），DoR更長（7.4個月 vs 3.4個月）。

在安全系數層面，卡瑞利珠單抗的耐受力優良，安全性、可控性。卡瑞利珠單抗有希望變成部分末期/轉移癌食管鱗癌二線規范醫治的新挑選。

三 PD-1抗原在末期食道癌的一線醫治

1.KEYNOTE-590科學研究

KEYNOTE-590是一項任意，雙盲，III期臨床研究，致力于評定帕博利珠單抗協同放化療與安慰劑效應協同放化療比照用以一線醫治部分末期或轉移癌食道癌（鱗癌、腺癌和SiewertⅠ型食道胃接合部腺癌）的功效。

科學研究關鍵終點站是OS和PFS。主次終點站包含ORR，反映延遲時間和安全系數。該科學研究共入組749名病人，結果做到了OS和PFS的雙向關鍵終點站。另外還做到了ORR的重要主次終點站，詳盡數據信息將于今年歐州腫瘤內科學會（ESMO）上發布。

2.CheckMate-648科學研究

全世界III期CheckMate-648研究目標列入939例食管鱗癌病人，致力于評定納武利尤單抗 伊匹木單抗、納武利尤單抗 放化療、放化療做為一線治療法對食管鱗癌病人功效和安全系數的差別，我國23家醫院門診參加該科學研究。

3.NCT03603756科學研究

卡瑞利珠單抗協同阿帕替尼和放化療用以末期食管鱗癌一線醫治的II期臨床實驗數據顯示，ORR做到了80%（24/30），DCR為96.7%（29/30），且副作用可控性、可預估，提醒這一治療方案或可成臨床醫學上該類病人新的醫治挑選。

小結和未來展望

現階段，末期食道癌早已進入了免疫療法時期，擺脫了醫治短板，使病人擁有越來越多的挑選。

免疫療法在食道癌中的臨床醫學運用探尋進一步移位，包含一線醫治，圍術期新輔助和輔助醫治及真實的世界科學研究，使我們看到了免疫療法的無盡發展潛力，將來也有大量的體制等候大家挖掘。

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