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2020年6月29日，美國FDA批準羅氏開發的一款新型皮下制劑PHESGO?(PH FDC SC)，用于治療早期和轉移性HER2陽性乳腺癌患者。
PH FDC SC是帕妥珠單抗(pertuzumab)+曲妥珠單抗(trastuzumab)+透明質酸酶(hyaluronidase)三合一固定劑量(FDC)皮下注射(SC)制劑，也是羅氏第一款將2種單克隆抗體放進同一皮下注射劑型的藥物。
這無疑是個重大突破，也是HER2陽性乳腺癌治療領域的一個重要創新。
2020年7月15日，在第5版乳腺癌NCCN指南更新中，同步增加了新備注“帕妥珠單抗＋曲妥珠單抗＋透明質酸酶三合一皮下注射制劑可以代替靜脈注射帕妥珠單抗＋曲妥珠單抗全身治療”。
究竟乳腺癌領域的皮下制劑現狀如何？PH FDC SC的療效和安全性又如何，可以給醫護工作者與患者帶來哪些“變革”？
近日，醫脈通有幸邀請到四川大學華西醫院乳腺疾病臨床研究中心羅婷教授就“乳腺癌治療領域皮下制劑的那些事“，給大家做一一解讀。
羅婷 教授
四川大學華西醫院乳腺疾病臨床研究中心/腫瘤科 副教授 碩士生導師
中華醫學會腫瘤學分會乳腺腫瘤學組青年委員
四川省國際醫學交流促進會乳腺腫瘤專業委員會副主任委員
四川省醫師協會乳腺專業分會常委，青委會副主任委員
您能否先為我們介紹一下什么是皮下制劑？目前在乳腺癌領域都有哪些皮下制劑？
羅婷教授：目前腸外給藥的常見途徑包括靜脈注射（IV），皮下注射（SC）和肌肉注射（IM）。皮下制劑是一種可通過SC給藥途徑將少量藥物注射于皮下組織的制劑；通常劑量固定，操作簡單，給藥時間短。
既往，由于皮下制劑允許的給藥量較少（<1mL），藥物不易擴散，所以應用較少。但隨著制劑和給藥技術的進步，皮下制劑也被不斷改進，已應用于糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化癥、腫瘤等多個疾病領域3,4。
在乳腺癌治療領域，特別是在中國，抗腫瘤藥物的皮下劑型是一相對陌生的概念。
2019年2月，美國FDA批準Herceptin Hylecta?（trastuzumab and hyaluronidase-oysk，曲妥珠單抗和透明質酸酶）皮下注射液（H SC），用于:
（1）聯合化療治療早期HER2陽性乳腺癌（淋巴結陽性，或淋巴結陰性且ER/PR陰性或具有一個高危特征）患者；
（2）作為單一藥物治療既往已接受一種或多種化療方案的轉移性HER2陽性乳腺癌，或與紫杉醇聯合用于未接受化療的轉移性HER2陽性乳腺癌患者5。
從此把這個更便捷、更安全、也更人性化的劑型帶入了HER2陽性乳腺癌的治療。
今年6月，美國FDA又批準PH FDC SC（pertuzumab, trastuzumab, and hyaluronidas e-zzxf injection）用于：
（1）與化療聯合用于HER2陽性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直徑>2 cm或淋巴結陽性）的新輔助治療，作為早期乳腺癌整體治療方案的一部分；（2）與化療聯合用于具有高復發風險HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療；
（3）與多西他賽聯合用于未接受過抗HER2治療或化療的轉移性HER2陽性乳腺癌患者。
簡而言之，即FDA批準了H SC和PH FDC SC等同于其對應的靜脈注射制劑在早期和晚期乳腺癌中已獲批的所有適應癥。值得關注的是，PH FDC SC是首個將兩種單克隆抗體（帕妥珠單抗和曲妥珠單抗）以固定劑量組合用于SC給藥的抗腫瘤療法。
為什么要研發這種兩種單抗（曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗）的皮下制劑呢？
羅婷教授：目前，曲妥珠單抗IV+帕妥珠單抗IV+化療的方案已獲EMA和FDA批準，并被國內外權威指南推薦為HER2陽性乳腺癌患者的標準治療。
NeoSphere、APHINITY及CLEOPATRA研究表明，相較于曲妥珠單抗+化療，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療可給HER2陽性早期和轉移性乳腺癌患者帶來更多獲益。
然而，靜脈輸注曲妥珠單抗+帕妥珠單抗尚存在一些不足（圖1），如：輸液和觀察時間長、醫療資源占用較多以及感染和血栓形成風險較高等。
圖1 長期靜脈給藥的挑戰（點擊可放大）
而乳腺癌抗HER2的里程碑藥物——曲妥珠單抗，其皮下制劑H SC已被多個臨床研究驗證了安全性和有效性（表1），適應癥在全球多個國家獲批，得到指南廣泛推薦，使越來越多的患者獲益。
III期HannaH研究結果顯示，曲妥珠單抗皮下給藥的有效性不劣于靜脈給藥，同時安全性相當。
表1 H SC的主要三項研究匯總
注：本表未匯總H SC的所有研究
所以，為了克服上述靜脈輸注單克隆抗體的弊端，縮短治療時間，節省醫療保健資源，方便患者，同時保證曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗方案的療效和安全性，很有必要研發一種將曲妥珠單抗和帕妥珠單抗組合在一起的皮下制劑。
相較于帕妥珠單抗（P）+曲妥珠單抗（H）靜脈輸注（IV），PH FDC SC有何優勢？
羅婷教授：PH FDC SC可以在節省醫療保健資源、時間和減輕患者/醫護人員負擔方面帶來益處：
（1）P+H IV需單獨兩次靜脈輸注，而PH FDC SC（單次SC注射）的侵入性較小，使患者擺脫了與IV相關的疼痛、瘀傷和刺激性；且PH FDC SC無需靜脈置管，從而降低患者感染的風險。
（2）相較于P+H IV，PH FDC SC的給藥時間（5-8分鐘）和觀察時間（15-30分鐘）大大縮短（表2），可以減輕患者和醫護人員的負擔；
（3）PH FDC SC固定劑量的制劑，無需進行劑量計算及配置，可以降低劑量錯誤的風險，減少藥物浪費并節省藥劑師的時間；
（4）皮下注射操作相對簡單，適用于靈活護理模式。比如既可以在腫瘤科病房或腫瘤科門診進行治療，也可以在社區護理環境，甚至患者家中，由醫療保健專業人員進行治療。
目前正在開發患者自行給藥裝置，將來患者經醫療保健專業人員培訓后，有望自行在家中進行治療，節省患者的就診時間。
表2 P+H IV vs. PH FDC SC的特征比較6,11-12（點擊可放大）
此外，PHranceSCa患者偏好試驗證實，相較于IV給藥，患者更偏向于接受SC給藥。
研究表明相對于IV給藥，接受輔助治療的HER2陽性乳腺癌患者中有85％更傾向于PH FDC SC，主要原因是PH FDC SC方案治療時間更短，且給藥過程更舒適。
在傾向于PH FDC SC的患者中，93％的患者具有“非常強烈”或“相當強烈“的意愿。
什么是重組人透明質酸酶（rHuPH20），其在PH FDC SC中有何作用？
羅婷教授：皮下注射時，藥物須經由皮膚間質進入到作用靶點，而皮膚間質由膠原蛋白、纖維連接蛋白和透明質酸等大分子組成，結構復雜，限制了皮下注射藥物的給藥量（<1mL）。
rHuPH20是通過基因重組技術人工合成的人源性透明質酸酶，在PH FDC SC中加入rHuPH20可暫時性地降解注射部位的透明質酸，改變皮膚間質結構，提高組織通透性，允許將較大劑量的帕妥珠單抗和曲妥珠單抗通過一次SC注射（15 mL負荷劑量；
10 mL維持劑量）遞送，同時提升藥物在組織間的擴散和傳遞效率（圖2,3）。
圖2 rHuPH20在PH FDC SC中的作用（點擊可放大）
圖3 加入rHuPH20后可使SC注射量>1 mL（點擊可放大）
此次美國FDA批準PH FDC SC是基于FeDeriCa研究和您上述提到的PHranceSCa研究的結果，您能否為我們詳細介紹一下FeDeriCa研究？
羅婷教授：FeDeriCa是一項隨機、開放標簽、III期研究，評估與P+H IV聯合化療相比PH FDC SC聯合化療的療效和安全性（圖4）。
研究共納入了500例HER2陽性II-III C期乳腺癌患者，按1：1隨機接受P+H IV或PH FDC SC聯合化療的新輔助治療，并繼續接受PH FDC SC或P+H IV / SC輔助治療17,18。
圖4 FeDeriCa研究設計（點擊可放大）
該研究的主要終點是治療的第7個周期（第8個周期給藥前）PH FDC SC相對于P+H IV的帕妥珠單抗血藥谷濃度的非劣效性，次要終點包括PH FDC SC相對于P+H IV的曲妥珠單抗血藥谷濃度的非劣效性、tpCR和長期療效（IDFS、EFS、DRFI和OS）以及安全性。
結果顯示，相對于P+H IV，接受PH FDC SC治療患者體內的帕妥珠單抗血藥谷濃度達到非劣水平，達到了研究的主要終點（圖5）。研究同時到達了曲妥珠單抗血藥谷濃度非劣和tpCR可比的次要終點（圖6）。
且其他亞組（年齡，組織學亞型，組織學分級，絕經狀態和種族）的tpCR率均一致。
圖5 FeDeriCa研究達到了主要終點（點擊可放大）
圖6 FeDeriCa研究的tpCR結果（點擊可放大）
PH FDC SC的安全性如何？
羅婷教授：安全性方面， PH FDC SC與P+H IV的安全性相當。FeDeriCa研究發現，PH FDC SC聯合化療與P+H IV聯合化療的安全性一致，未發現新的安全性事件，且不良反應（AEs）的發生率與包括曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療在內的其他研究一致。
該研究共有95％的患者完成了新輔助治療，兩組間由于安全性/非安全性原因而停藥的患者人數（5％）相似：P + H IV組停藥10例（4％），PH FDC SC組停藥14例（5.6％）；
PH FDC SC在總體AEs，≥3-5級AEs、嚴重AEs和死亡方面均不劣于P+H IV。受試者最常見的AE包括脫發、惡心、腹瀉、貧血和乏力，兩組間的發生率相當。
上述研究表明，PH FDC SC療效與安全性良好且優勢明顯，那么該制劑是否有望在中國獲批？
羅婷教授：目前，一項名為FDChina的隨機、多中心、開放標簽、雙臂III期研究正在進行中，旨在評估在中國HER2陽性早期乳腺癌患者中PH FDC SC聯合化療對比P+H IV聯合化療的藥代動力學、療效和安全性的非劣效性（圖7），用藥涉及新輔助到輔助治療階段；也將提供有關中國患者人群中PH FDC SC對比P+H IV的藥代動力學、有效性和安全性的更多數據。
主要終點數據預計2021年底收集完畢（Primary Completion Date）23，其結果將支持PH FDC SC在中國的申報。
中國共有包括華西醫院在內的18家中心（表3），目前正處在關鍵的入組階段。歡迎符合納入標準的患者到我們中心咨詢，期待該藥可以早日惠及中國患者。
圖7 FDChina研究設計（點擊可放大 ）
結語
PH FDC SC是首個包含兩種單克隆抗體（帕妥珠單抗和曲妥珠單抗）的皮下制劑，已被FDA批準同時被NCCN指南收錄。該劑型使用針頭和注射器在大腿進行皮下注射，給藥時間僅需5-8分鐘。
研究表明，PH FDC SC的療效和安全性與P+H IV相當，而由于治療時間更短，且給藥過程更舒適，患者也更傾向于選擇PH FDC SC。
相較于靜脈輸注，PH FDC SC具有多個優勢，包括：減少患者的成本和時間負擔，節省醫護人員的觀察和管理時間，提高醫療機構的資源利用率等。希望PH FDC SC可以早日在中國獲批，造福更多的乳腺癌患者。
表3 FDChina研究開放入組的中心列表（點擊可放大）
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