轉自《腫瘤瞭望》

選用EGFR-TKI聯合PARP緩聚劑奧拉帕利，EGFR呈陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的治療效果可否進一步提高？

最近，來源于意大利和西班牙的專家學者開展的多管理中心II期GOAL臨床實驗探尋了這一難題，但結果讓人心寒，科學研究全篇最近線上發布于Lung Cancer雜志期刊。《腫瘤瞭望》對全篇開展編譯程序，以饗讀者。

選題背景

全球范疇內，肺癌穩居惡變腫瘤患病率和患病率的第一位，對于驅動基因的靶向藥物治療大大的改進了這些患者的愈后。帶上EGFR比較敏感突然變化的患者，相對的TKI類藥是優選醫治。

現階段發售的TKI類藥包含一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼，二代藥品阿法替尼、達可替尼及其最近準許發售的三代藥品奧希替尼。

60~80%的患者對TKI醫治有回應，但歷經中位12~14月的PFS后，患者可因抗藥性而造成 醫治不成功，在其中，最普遍的抗藥性體制為T790M突然變化，為提升醫治對策，學者對一代、二代或三代藥品的功效開展了較為。

現階段研究發現，二代EGFR-TKI達可替尼及三代奧希替尼可改進患者的PFS及其OS。

為進一步提高功效，一代、二代或三代EGFR-TKI與別的藥品開展聯合是普遍的醫治對策。

研究發現，DNA發夾結構損害可根據二種方法恢復：同源重組恢復(HDR)或者非同宗尾端連接，欠缺至關重要HDR協商因素，如帶上BRCA1基因變異的患者，針對PARP緩聚劑比較敏感。

現階段，早已有三款不一樣的PARP緩聚劑獲準醫治帶上HDR缺點的腫瘤。基本研究發現，BRCA1的mRNA水準和患者接受厄洛替尼醫治后的PFS相關。

因而大家做出以下假定：PARP緩聚劑奧拉帕利可減少BRCA1的mRNA水準，并提升 對EGFR-TKI吉非替尼的敏感度。

在Ib期臨床實驗中，大家早已確定了吉非替尼聯合奧拉帕利是安全性的，且彼此之間不會有相互影響。中后期的強烈推薦使用量為吉非替尼250 mg，內服，每天一次，聯合奧拉帕利200 mg，內服，每天三次。文中致力于報導科學研究的Part2一部分結果。

研究思路

GOAL是一項多管理中心、任意、Ib/II期臨床實驗，共在意大利和西班牙2個我國開展。入組帶上EGFR比較敏感突然變化的IV期肺腺癌患者，患者年紀均≥18周歲，且根據RECIST規范最少有一個可精確測量疾病，PS得分0~2分。

以往接受放化療的患者不允許入組，但手術后輔助放化療的患者，若末次放化療時間與發作間距超出6個月，則容許入組。

合乎入組規范的患者接受吉非替尼250 mg，每天一次聯合奧拉帕利200 mg，每天三次的醫治，每28天為一個周期時間。醫治理應不斷開展，直到病癥進度、出現不能承受毒副作用反映或患者撤消知情同意。科學研究每8周開展一次功效評定。

本科學研究的關鍵終點站為學者評定的無進度存活期（PFS），主次科學研究終點站為總存活（OS）、客觀緩解率（ORR）及安全系數。

該研究假設單藥組和聯合組的PFS各自為10個月和16月，相對HR=1.6，I類不正確和掌握度各自設置在0.05和0.8，最后共必須186例患者入組。

科學研究共設定一次中后期剖析和一次最后剖析，初次中后期剖析在出現58例病癥進度或身亡惡性事件時開展，預置的顯著性差異水平設置為0.001。

科學研究結果

從二零一三年10月至二零一六年10月，總共182例肺癌患者隨機化并接受吉非替尼單藥或吉非替尼聯合奧拉帕利醫治，2組均有91例患者，全部最少接受一次科學研究用藥治療的患者構成修定后的ITT群體，單藥組和聯合組各自有7例和1例患者撤消知情同意，最后2組各自有84例和90例患者構成合乎計劃方案集(圖1)。

圖1. 患者入組步驟

2組中間基準線特性平衡相比，19del的占比各自為57.14%和62.64%，21L858R突然變化的占比各自為38.46%和27.47%(圖2)。

圖2. 患者的基準線特性

2組中位隨診時間各自為26.2個月和21.2個月。數據信息截止時間為2018年10月。

PFS：單藥組和聯合組的中位PFS各自為10.9個月和12.8個月，差別無統計學意義（HR=1.38，P=0.124）。帶上19del的患者，中位PFS各自為11.3個月和10.9個月，帶上21L858R突然變化的患者，中位PFS各自為10.2個月和12.8個月(圖3)。

圖3. 2組的PFS

OS：單藥組和聯合組的OS各自為23.一個月和23.3個月（HR=0.82，P=0.345）。帶上19del的患者，2組OS各自為25.5個月和25.3個月；帶上21L858R突然變化的患者，2組OS各自為21.一個月和16.4個月(圖4)。

圖4. 2組的OS

ORR：2組的ORR各自為67%和71%（P=0.601），中位回應延遲時間各自為9.4個月和11.3個月（HR=1.24，P=0.307）(圖5)。

圖5. 患者的回應延遲時間

安全系數

一切全因比較嚴重副作用發病率在單藥組和聯合組各自為42%和51.8%，2組均有61%的患者出現3度級之上全因副作用，在其中，4.4%和24.7%的患者考慮到可能與醫治藥品相關。

2組均有1例患者出現至死性副作用，各自有3%和14%的患者因副作用造成 醫治永久性停止。在吉非替尼聯合奧拉帕利組，各自有30%和33%的患者因副作用造成 奧拉帕利醫治使用量減少及醫治延遲時間。

最普遍的副作用包含缺鐵性貧血(49%和83%)、拉肚子(63%和69%)、困乏(54%和50%)。

科學研究結果

帶上EGFR比較敏感突然變化的末期非小細胞肺癌患者，在吉非替尼基本上進一步聯合奧拉帕利仍未給患者產生進一步獲利，且明顯提升了血液學及其消化道毒副作用。

論文參考文獻

Campelo RG et al Lung Cancer. 2020 Oct 3;150:62-69.

DOI：10.1016/j.lungcan.2020.09.018.

參考文獻來源于：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33070053/

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