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2020年8月15日，在由臺灣頭頸部腫瘤醫學會主辦的2020年頭頸部腫瘤專家會議上，來自Clinical University Hospital of Barcelona的腫瘤學家Neus Baste Rotllan教授就西妥昔單抗聯合治療局部和復發/轉移性頭頸部晚期鱗狀細胞癌進行了報告。讓我們共同回顧其中的精彩內容吧！
1 西妥昔單抗與頭頸部鱗癌
頭頸部鱗癌（SCCHN）是威脅人類健康的重大疾病之一。對于SCCHN患者，需要慎重考慮、選擇合理的治療策略，包括根治性治療和姑息性治療（圖1）。
根治性治療以手術切除為主，對于不能進行手術的患者將會先進行誘導化療。SCCHN涉及的分子通路中（圖2），EGFR、FGFR、CDKN2A和PIK3CA是主要的治療靶點。
其中，EGFR是TK生長因子受體家族中的一個跨膜糖蛋白，調控細胞的生長和增殖。EGFR在90%的SCCHN患者中高表達，與不良預后相關。
西妥昔單抗是嵌合IgG1單克隆抗體，可與細胞外EGFR結構域結合，阻斷TKI依賴性信號傳導通路，從而抑制腫瘤的生長、侵襲、轉移、DNA修復和血管生成。
此外，它還能誘導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC）。目前，西妥昔單抗是唯一被證實不僅可以有效治療局部晚期頭頸鱗癌患者，同時在復發/轉移頭頸部鱗癌患者也有效的抗EGFR單抗1。
圖1 SCCHN的治療策略
圖2 SCCHN發生涉及的通路
2 西妥昔單抗聯合治療局部晚期頭頸部鱗癌
西妥昔單抗聯合放療
臨床前模型研究顯示，西妥昔單抗能促進放療誘導的細胞凋亡，并且能阻斷依賴于PI3K/AKT/MAPK和JAK/STAT3下游信號通路的二級修復機制，提示西妥昔單抗和放療之間有協同作用2。
基于此，BONNER研究評估了西妥昔單抗聯合放療對于局部晚期SCCHN的治療作用。424名SCCHN患者被納入研究，隨機分為兩組分別接受6-7周的單純放療和西妥昔單抗聯合放療。
接受西妥昔單抗聯合放療的患者總體生存中位數為49.0 個月(95% CI 32.8-69. 5)，5年總體生存率為45.6%。與接受單獨放療的患者相比（總體生存中位數為29.3個月(20.6-41.4)，5年總體生存率36.4%）獲益明顯提高3。
HPV+口咽癌，西妥昔單抗聯合放療對比同期放化療
HPV陽性口咽癌患者是局部晚期頭頸部鱗癌患者中預后良好的一個亞組。目前，針對這部分患者已開展多項臨床研究。RTOG1016研究發現，HPV陽性口咽癌患者中，使用高劑量順鉑+放療方案的5年總生存率為85%，略優于使用西妥昔單抗+放療的78%。
De-ESCALaTE 研究比較了放療聯合西妥昔單抗對比放療聯合順鉑在HPV+口咽癌患者中的治療作用，結果發現，高劑量順鉑+放療的2年總生存率達97.5%，高于使用西妥昔單抗+放療的89.4%4,5。兩項研究提示，對于HPV+的口咽癌患者，西妥昔單抗尚無法替代順鉑。
西妥昔單抗在誘導化療中的應用
多項臨床試驗的結果顯示6,7，西妥昔單抗聯合誘導化療能夠提高SCCHN患者的緩解率和生存率。其中，日本學者開展了一項多中心2期臨床研究（ECRIPS研究），對局部晚期頭頸部鱗癌患者應用多西他賽+順鉑+西妥昔單抗誘導化療后，予西妥昔單抗同步放療。
結果發現，局部晚期SCCHN患者總體反應率達72.2%，3年總生存率達90.7%。上述研究提示：在誘導化療中加用西妥昔單抗可提高客觀緩解率，延長患者的生存期，但與此同時也增加嚴重不良反應事件的發生率。
圖3 西妥昔單抗在誘導化療中的作用
西妥昔單抗的其他聯合治療
REACH研究旨在探究西妥昔單抗與包括抗PD-L1藥物Avelumab聯用治療SCCHN的效果8。該方案主要不良反應為皮膚反應，整體耐受性良好。
一項1期臨床研究探究了CDK4/6抑制劑哌柏西利(palbociclib)聯合西妥昔單抗-放療治療SCCHN的效果9（詳見圖4）。臨床研究結果顯示這一方案有較好的治療潛力，目前在HPV-局部晚期SCCHN患者中的擴展隊列研究正在進行中。
圖4 CDK4/6抑制劑+西妥昔單抗-放療治療局部晚期SCCHN
3 西妥昔單抗聯合治療復發/轉移性頭頸部鱗癌
以西妥昔單抗為基礎的一線聯合用藥方案進展
復發/轉移性SCCHN的治療經歷了長時間的發展（圖5），但直到2008年才在EXTREME研究中第一次觀察到總體生存的改善10。在EXTREME研究中，與單純使用鉑化療+氟尿嘧啶的患者相比，聯合使用西妥昔單抗的患者在疾病改善和總體生存上明顯獲益，耐受性良好。
因此，EXTREME研究奠定了西妥昔單抗聯合鉑類及氟尿嘧啶在標準復發/轉移性SCCHN患者一線標準治療地位。
圖5 轉移性SCCHN治療策略發展歷程
對于不能使用5-FU的患者，例如患有嚴重肝疾病、心臟病和5-FU過敏的患者，可以采用西妥昔單抗聯合鉑類及紫杉類藥物替代方案。這三種藥物通過不同的作用機制互補（圖6），在臨床前研究中展現出強大治療潛力。
Guigay等在2019年和2020年ASCO會議上公開了評估西妥昔單抗聯合鉑類及多西他賽治療效果的TPExtreme研究結果。
結果顯示TPEx方案相比EXTREME方案所需化療周期更短、毒性更小、患者生活質量更高11 12 13，TPExtreme方案可作為復發/轉移性SCCHN一線治療新選擇替代EXTREME方案。
圖6 西妥昔單抗-鉑-紫杉烷方案作用機制
一項使用卡鉑-紫杉醇-西妥昔單抗聯合治療R/M SCCHN的期臨床研究14（CACTUX研究）于2018年報道了中期隨訪結果，患者的中位總生存期為18.4個月，是目前已報道的一線藥物治療不可治愈性R/M SCCHN研究中療效最優的。
其它含西妥昔單抗一線聯合用藥方案包括：紫杉醇-西妥昔單抗聯合治療（ERBITAX研究）15、納武利尤單抗-紫杉醇-西妥昔單抗（NIVOTAX研究，正在招募中），期待研究結果的發布。
挽救性化療聯合西妥昔單抗治療免疫治療后進展SCCHN
對于使用PD-1/PD-L1/CTLA-4/KIR抑制劑治療后病情進展的SCCHN患者給予補救性化療。
在法國進行的一項回顧性研究表明，西妥昔單抗聯合鉑類及紫杉類藥物相比于其他化療方案總體反應率更高(53% vs 25%, p=0.024)16。該研究還顯示R/M SCCHN患者經過挽救性化療，客觀緩解率（ORR）高達31%，提示應用免疫檢查點抑制劑可能會增加腫瘤對化療的敏感性。
圖6 挽救性化療用于免疫治療后進展的R/M SCCHN
西妥昔單抗二線以上聯合用藥
Neus Baste Rotllan教授結合多項臨床研究，總結了二線以上的與西妥昔單抗聯合使用治療復發/轉移性SCCHN的藥物，包括PD-1抑制劑、NKG2A抑制劑、MTK抑制劑以及PI3K抑制劑。
表1 二線以上西妥昔單抗聯合用藥相關臨床研究總結
除上述二線以上與西妥昔單抗聯合應用的PD-1/PD-L1抑制劑外，Neus Baste Rotllan教授介紹了一項開放性、非隨機、多臂、二期臨床研究22，該研究旨在評價帕博利珠單抗與西妥昔單抗聯合應用于R/M SCCHN的療效。
2020年研究者更新了隨訪結果，中位OS為18.4個月，ORR 45%,提示帕博利珠單抗聯合西妥昔單抗是鉑類難治性R/M SCCHN的潛在治療手段。
基因檢測對于頭頸部腫瘤精準治療的重要性
在基因組信息指導下選擇合適的治療方案可使SCCHN患者獲益23。在2010年-2015年間，共49名頭頸部腫瘤患者進行了腫瘤分子生物學檢測。其中最常見的腫瘤類型為鱗狀細胞癌，TP53、PIK3CA和CDKN2A突變富集。
49名患者中有18名參與了共26項1期臨床試驗，9名患者得到匹配的靶向治療，其中5例使用PI3K抑制劑的患者病情得到穩定控制。
圖7 頭頸部腫瘤患者中擁有潛在治療靶點的患者比例
4
總結
SCCHN患者預后較差，在臨床上有提高患者預后的迫切需求；西妥昔單抗聯合化療是第一個可改善復發/轉移性SCCHN患者生存的治療方案，也是過去十年中廣泛使用的標準一線治療方案。
近兩年，西妥昔單抗聯合包括鉑類及紫杉類藥物在內的其他化療藥物在臨床試驗中展現出良好的治療效果和安全性，可作為一線/二線治療方案；對于免疫治療效果不佳的患者，西妥昔單抗聯合治療或將成為新的治療選擇。
對于免疫抑制劑治療后進展患者，西妥昔單抗聯合挽救性化療總體反應率達31%。腫瘤基因檢測可使患者在相匹配的臨床試驗中得到治療，臨床試驗中正在探索可評估臨床反應的生物標記物，西妥昔單抗聯合免疫治療、序貫治療等方案是未來的研究方向。
本次頭頸部腫瘤專家會議云集海內外頂尖專家學者，共議頭頸部腫瘤治療新進展，為我們帶來先進的治療理念和診療策略，也期待能夠進一步改善頭頸部腫瘤患者的預后，造福廣大患者。后期我們將繼續推出更多關于頭頸部腫瘤診療的內容，敬請期待！
參考文獻：（向上滑動閱覽）
1.Echarri María, Ana L M , Ricardo H . Targeted Therapy in Locally Advanced and Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (LA-R/M HNSCC)[J]. Cancers, 2016, 8(3):27-.
2.Bonner J A, Harari P M, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck.[J]. The New England Journal of Medicine, 2006, 354(6): 567-578.
3.Bonner J A, Harari P M, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival[J]. Lancet Oncology, 2010, 11(1): 21-28.
4.Gillison M L, Trotti A, Harris J, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial[J]. The Lancet, 2019, 393(10166): 40-50.
5.Mehanna, H., Robinson, M., Hartley, A., Kong, A., Foran, B., Fulton-Lieuw (2019). Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. The Lancet, 393(10166), 51–60.
6.Efficacy and feasibility of induction chemotherapy with paclitaxel, carboplatin and cetuximab for locally advanced unresectable head and neck cancer patients ineligible for combination treatment with docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil[J]. International Journal of Clinical Oncology:1-7.
7.Zenda S , Ota Y , Kiyota N , et al. A Multicenter Phase II Trial of Docetaxel, Cisplatin, and Cetuximab (TPEx) Followed by Cetuximab and Concurrent Radiotherapy for Patients With Local Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (CSPOR HN01: ECRIPS Study)[J]. Frontiers in Oncology, 2019, 9.
8.Tao Y, Auperin A, Sun X S, et al. Avelumab-cetuximab-radiotherapy (RT) versus standards of care (SoC) in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): Safety phase of the randomized trial GORTEC 2017-01 (REACH).[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018: 6076-6076.
9.Ngamphaiboon, N., et al. 1123P – A phase I study of the CDK4/6 inhibitor, palbociclib in combination with cetuximab and intensity modulated radiation therapy (IMRT) for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN); A result of dose escalation cohort. Annals of Oncology 30, v456 (2019).
10.Vermorken J B, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2008, 359(11): 1116-1127.
11.Wild R A, Fager K, Flefleh C, et al. Cetuximab preclinical antitumor activity (monotherapy and combination based) is not predicted by relative total or activated epidermal growth factor receptor tumor expression levels[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2006, 5(1): 104-113.
12.Guigay, J., et al. TPExtreme randomized trial: TPEx versus Extreme regimen in 1st line recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). Journal of Clinical Oncology 37, 6002-6002 (2019).
13.Guigay, J., et al. TPExtreme randomized trial: Quality of Life (QoL) and survival according to second-line treatments in patients with recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). Journal of Clinical Oncology 38, 6507-6507 (2020).
14.Adkins D, Ley J, Atiq O, et al. Multicenter Phase 2 Trial of C is/Carboplatin, nAb -Paclitaxel, and C e TUX imab ( CACTUX ) as First-Line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma[J]. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2018, 100(5): 1311-1312.
15.Hitt R, Irigoyen A, Cortesfunes H, et al. Phase II study of the combination of cetuximab and weekly paclitaxel in the first-line treatment of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck[J]. Annals of Oncology, 2012, 23(4): 1016-1022.
16.Saleh K, Daste A, Martin N, et al. Response to salvage chemotherapy after progression on immune checkpoint inhibitors in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018: 6015-6015.
17.Chung, C.H., et al. Concurrent cetuximab (CTX) and nivolumab (NIVO) in patients with recurrent and/or metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): Results of phase II study. Journal of Clinical Oncology 38, 6515-6515 (2020).
18.Forster, M.D., et al. EACH: A randomised phase II study evaluating the safety and anti-tumour activity of the combination of avelumab and cetuximab relative to avelumab monotherapy in recurrent/metastatic head and neck squamous cell cancer. Journal of Clinical Oncology 37, TPS6091-TPS6091 (2019).
19.Cohen R B, Fayette J, Posner M R, et al. Abstract CT158: Phase II study of monalizumab, a first-in-class NKG2A monoclonal antibody, in combination with cetuximab in previously treated recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (R/M SCCHN): Preliminary assessment of safety and efficacy[J]. Cancer Research, 2018.
20.Dunn L , Ho A L , Eng J , et al. A phase I/Ib study of lenvatinib and cetuximab in patients with recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl):6541-6541.
21.Razak A R, Ahn M, Yen C, et al. Phase lb/ll study of the PI3Kα inhibitor BYL719 in combination with cetuximab in recurrent/metastatic squamous cell cancer of the head and neck (SCCHN).[J]. Journal of Clinical Oncology, 2014: 6044-6044.
22.Sacco, A.G., et al. An open label, nonrandomized, multi-arm, phase II trial evaluating pembrolizumab combined with cetuximab in patients with recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): Results of cohort 1 interim analysis. Journal of Clinical Oncology 37, 6033-6033 (2019).
23.Baste, N., et al. Impact of molecular prescreening for genomically-guided trials in head and neck cancer (HNC). Journal of Clinical Oncology 34, 6030-6030 (2016).
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