第一代、第二代、第三代EGFR-TKIs的安全性大比拼。

研究背景

肺癌是全球最普遍的惡性腫瘤之一，在過去的十幾年中，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）的出現開啟了肺癌治療的新紀元。

EGFR-TKIs可顯著改善EGFR陽性突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的無進展生存期（FPS）和總生存期（OS），但同時，EGFR-TKIs也會阻斷皮膚和胃腸道中的EGFR調節途徑，并引起相關不良事件（AE）：腹瀉、肝毒性、皮膚病、口腔炎、間質性肺病和眼毒性等，這些不良事件影響患者的生活質量以及藥物依從性。

因此，臨床醫生應了解如何預防和控制這些不良事件。目前，通常通過減少藥物劑量、停用藥物或改用其他藥物來預防、控制上述不良事件。為了更好地分析EGFR-TKI的安全性，我們對既往文獻報道的第一代、第二代、第三代EGFR-TKIs的AE進行了討論。

研究設計

通過總結既往文獻中有關第一代、第二代、第三代EGFR-TKIs安全性的報道，對目前臨床常用的EGFR-TKIs的AE進行相關討論。

研究結果

重點提要：

• EGFR-TKIs可顯著改善EGFR陽性突變的NSCLC患者的PFS，其中第三代EGFR-TKI，奧希替尼已被驗證能顯著改善患者的OS；

• 減少劑量是緩解第二代EGFR-TKIs造成AE的最佳方法；

• 第一代、第二代EGFR-TKIs可誘發各種嚴重的皮膚反應和AE；

• 在所有EGFR-TKIs中，第三代EGFR-TKIs的≥3級AE發生率最低；

• 延長OS是晚期NSCLC的最重要目標，但減少AE也十分重要。

▌第一代EGFR-TKIs不良事件

1.吉非替尼：IPASS研究顯示，吉非替尼組的常見≥3級AE發生率顯著低于卡鉑、紫杉醇治療組（3.8% vs 67.1%），吉非替尼組骨髓抑制、脫發和疲勞較常規化療組更少見^[1]。

另有研究顯示，吉非替尼較常規化療更容易使患者發生間質性肺疾病（ILD）^[2]。同時，吉非替尼也是EGFR-TKIs中較易引起肝毒性的藥物。

2.厄洛替尼：一項比較厄洛替尼與化療在EGFR突變型肺癌一線治療的國際研究（OPTIMAL，CTONG-0802）顯示，化療組3-4級AE的發生率為65％，厄洛替尼組為17％。

同時，與厄洛替尼組相比，化療組的中性粒細胞減少、血小板減少和貧血的發生率更高^[3]。但是，厄洛替尼是第一代EGFR-TKIs中最容易出現皮膚疾病AE的藥物^[4]。

3.埃克替尼：ICOGEN研究顯示，埃克替尼組和吉非替尼組的3-4級AE發生率差異不大（7％ vs 10％），埃克替尼最常見的AE為皮疹（40％）、腹瀉（19％）和肝毒性（8％）^[5]。

同時，一項關于埃克替尼的IV期研究報道了3例ILD病例，其中1例死亡。所以，盡管ILD在埃克替尼患者中很少見，但后果可能非常嚴重^[6]。

▌第二代EGFR-TKIs不良事件

1.達可替尼：一項關于達可替尼的III期臨床試驗顯示，與達可替尼相關的常見嚴重不良事件（3-4級）為腹瀉（8%-12.3％）和皮疹（4%-24％）。ARCHER 1050臨床試驗顯示：接受達可替尼治療的NSCLC患者中，除肝毒性外，幾乎所有與治療相關的AE發生率均高于吉非替尼^[7-9]。

2.阿法替尼：一項多中心、開放、隨機對照IIB期臨床試驗（LUX-Lung 7）顯示，阿法替尼最常見的與治療相關3-4級不良事件為腹瀉和皮疹。阿法替尼和吉非替尼之間AE的總發生率沒有顯著差異。但是，阿法替尼3-4級AE總發生率高于吉非替尼（10.6％ vs 4.4％）^[10]。

▌第三代EGFR-TKIs不良事件

1.奧希替尼：一項研究顯示，奧希替尼最常見的AE是腹瀉、皮疹、皮膚干燥和甲溝炎^[11]。此外，與常規EGFR-TKI治療相比，奧希替尼≥3級AE發生率更低（32％ vs 41％）^[12]。

對于三代EGFR-TKI，大家比較關心的AE是心電圖QTc間期延長，奧希替尼的發生率為4%-10％^[11-12]。

研究結論

第一代和第二代EGFR-TKIs會引起各種嚴重的皮膚反應和AE，包括腹瀉、肝毒性等，這些都會對患者的生活質量和依從性產生不利影響。同時，與第一代EGFR-TKIs相比，第二代EGFR-TKIs更可能引起AE，因為第二代EGFR-TKIs與EGFR激酶具有更高的親和力，從而導致更持久的EGFR信號傳導抑制。

第三代EGFR-TKIs不可逆地與某些突變的EGFR結合，其濃度比結合野生型EGFR所需濃度低約九倍，因此，第三代EGFR-TKI皮膚反應和其他副作用相對溫和，≥3級AE的發生率最低。

毫無疑問，奧希替尼是EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療的優選藥物，但是，臨床醫生仍應根據療效、毒性以及患者的經濟條件等因素來選擇藥物。

專家觀點

對NSCLC發生機制的深入研究揭示了EGFR突變狀態的作用。IPASS是一個重要的里程碑式研究，它首次證明EGFR突變狀態比組織學類型更為重要，并且還可以預測EGFR-TKIs的療效。

作為EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的一線治療方案，EGFR-TKIs在疾病進展方面具有顯著優勢，與化療相比，疾病進展或死亡風險降低了約50％，并且安全性良好。

在IPASS研究發布的這十年中，后續又有不同的研究探索了不同EGFR-TKIs之間安全性和療效的差異。WJTOG5108L和CTONG 0901比較了吉非替尼和厄洛替尼，LUX-Lung 7比較了阿法替尼和吉非替尼，ARCHER 1050比較了達可替尼和吉非替尼對未接受EGFR-TKIs治療的晚期NSCLC患者的療效。

結果顯示，第一代EGFR-TKIs之間的療效和安全性無顯著差異，第二代EGFR-TKIs具有更高的PFS和毒性。盡管已經確認了第二代EGFR-TKIs的療效，但它們在安全性方面的劣勢極大限制了它們作為新治療標準的應用。

奧希替尼對EGFR突變和EGFR T790M耐藥突變均顯示出明顯的抑制作用。FLAURA研究證實，與吉非替尼或和厄洛替尼相比，奧希替尼的一線治療可將中位PFS顯著延長至18.9個月，并將OS延長至38.6個月，并且奧希替尼組發生3級AEs的頻率低于標準EGFR-TKIs組（34％ vs 45％），在日本和亞洲人群的亞組中也觀察到了一致的獲益。

EGFR-TKIs在不斷發展，EGFR突變的檢測也在改善，如何預測EGFR-TKIs引起的AEs成為研究的熱點。但是，腫瘤活檢作為侵入性手術具有一定的風險，因此可能不適合總體狀況較差的患者。

使用循環腫瘤細胞、循環腫瘤DNA（ctDNA）和從血液或尿液（以及其他體液）獲得有價值的腫瘤相關信息，從而在臨床管理中發揮重要作用。研究表明，ctDNA是晚期NSCLC患者的另一種分析方法。

盡管EGFR-TKIs可引起皮膚疾病，但皮疹不能預示EGFR-TKI的療效。毫無疑問，奧希替尼是EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療的優選藥物。但是，應根據療效、毒性、可及性和成本以及患者的經濟資源等來選擇藥物。延長OS是晚期NSCLC最重要的目標，但減少AEs也十分重要^[13]。

參考文獻：

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[13]Yi-long. Wu, et al,. Expert Opin Drug Saf, 2020 May;19(5):589-599

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