徐建明教授點評 | G2級胰腺神經內分泌瘤根治性切除術后長效奧曲肽輔助治療

神經內分泌腫瘤是一種罕見腫瘤，胰腺是消化系統神經內分泌腫瘤的好發部位。回顧性研究顯示，長效奧曲肽可以有效控制晚期胰腺神經內分泌腫瘤的增長。

那么長效奧曲肽作為胰腺神經內分泌腫瘤根治性切除術后輔助治療，是否能夠延長手術后的無病生存期，降低腫瘤的復發風險？

近日，中國海軍軍醫大學長海醫院金鋼教授和郭世偉教授團隊在著名期刊《Journal of Pancreatology》發表了一項回顧性真實世界研究，對此進行了探索。我們特邀解放軍總醫院第五醫學中心消化腫瘤科主任徐建明教授進行點評。

專家點評

徐建明 教授

• 解放軍總醫院第五醫學中心消化腫瘤科主任，教授，博士生導師

• 中國生物醫學工程協會 腫瘤分子靶向藥物治療專業委員會 副主任委員

• 中國研究型醫院 腫瘤學專業委員會 副主任委員

• 中國臨床腫瘤學會胃腸胰腺神經內分泌腫瘤專業委員會 主任委員

胰腺是中國人群消化道神經內分泌腫瘤常見的發病部位。目前，對于局限期的胰腺神經內分泌腫瘤（pNET），外科的根治性切除是首選的治療手段。

但多項研究顯示，pNET根治性切除術后，部分患者存在較高的復發風險，尤其是分級G2及以上、腫瘤大小>4cm、切緣陽性、脈管癌栓、淋巴結轉移、年齡等，這些因素直接影響到患者的預后。

pNET根治性切除術后伴有高危復發風險的患者是否需要輔助治療，一直缺乏高質量的循證醫學證據。國內外學者針對輔助治療，曾進行了一些探索性的研究。

這項發表于《Journal of Pancreatology》來自海軍軍醫大學長海醫院的真實世界研究，回顧性分析了130例R0切除的G2分級pNET患者的隨訪數據，其中59例患者術后接受長效奧曲肽輔助治療6-12個月，71例未治療。

結果顯示，術后長效奧曲肽輔助治療可提高G2級pNET患者R0切除術后的2年和3年的DFS率，并降低3年復發風險（HR=0.2, p=0.044）。該研究初步提示了術后接受長效奧曲肽輔助治療的臨床價值。

我們知道，80%以上的NET腫瘤細胞表達生長抑素受體（SSTR），長效奧曲肽為生長抑素類似物，通過作用于SSTR受體，起到抑制腫瘤細胞增殖、誘導凋亡、抑制刺激腫瘤增長的激素及細胞因子的釋放、以及抗血管生成，從而直接或間接發揮抗腫瘤的作用。

研究表明，長效奧曲肽可使晚期中腸神經內分泌腫瘤患者的中位腫瘤進展時間到 14.3個月，說明了長效奧曲肽確實具有控制腫瘤生長的作用。因此，有理由相信，對于伴有高危復發風險的G2級pNET患者，在根治性切除術后接受生長抑素類似物的輔助治療，可能會是一個有效的治療策略。

同時，我們應該看到，本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限。我們期待能進一步開展大樣本、前瞻性、隨機對照的臨床試驗，對本研究結果進行驗證，以進一步明確生長抑素類似物輔助治療的優勢獲益人群。

原文翻譯如下：

1

引言

神經內分泌腫瘤是一種起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的罕見腫瘤，可以發生在呼吸系統、消化系統等多個部位，具有高度的復雜性和異質性。隨著對疾病的了解進一步加深和診斷手段的提高，神經內分泌腫瘤的發病率由1973年的1.09/10萬提高到2012年的6.98/10萬。

胰腺是消化系統神經內分泌腫瘤的好發部位，歐美人群中胰腺發病率僅次于小腸和闌尾，占全部GEP-NET中的16%；在中國人群中，胰腺是消化系統NET中最高發部位，占全部GEP-NET的31%^{1 2 3}。

根治性切除是原發pNET的首選治療，繼往的指南推薦對于可手術切除的原發非轉移性疾病行根治性切除術，術后僅進行積極的隨訪觀察。但是，根治性切除術后的復發和遠出轉移發生率較高。

加拿大回顧性分析顯示pNET初次手術后疾病的復發率高于小腸和其他部位，3年復發率26.5%，5年復發率39.6%，10年復發率57%，經過足夠長的隨訪時間，接近80%的病例都出現復發。

美國的回顧性分析結果顯示局限/局部進展期pNET術后復發高峰為術后約2年，且所有的復發均為遠處轉移。另一項回顧性分析結果顯示，pNET一旦出現遠處轉移患者的預后較差，中位生存期僅有27月^{4 5 6 7}。

目前尚無任何循證醫學證據證明哪些醫療干預可以降低pNET切除術后復發風險。

長效奧曲肽作為生長抑素類似物，通過與腫瘤細胞上的SSTR（生長抑素受體）結合，抑制細胞周期和生長因子等，誘導細胞凋亡，發揮直接抗腫瘤作用。

同時，奧曲肽通過抑制促腫瘤生長的激素及生長因子釋放，調節免疫系統，抑制血管生成，從而發揮間接抗腫瘤作用。一項回顧性研究顯示，長效奧曲肽可以有效控制胰腺神經內分泌腫瘤的增長；PROMID研究證實，長效奧曲肽可以有效控制中腸腫瘤增長，對于腫瘤負荷更低的患者收益更大^{8 9 10}。

對于根治性切除術后的患者，腫瘤負荷已經降到最低程度，長效奧曲肽作為根治性切除術后輔助治療，是否能夠延長手術后的無病生存期，降低腫瘤的復發風險，目前尚缺少相關循證醫學證據。基于此，我們開展了這項回顧性研究。

2 研究方法

全部數據來自中國海軍軍醫大學長海醫院病案系統，于2008-2018年間胰腺外科進行根治性切除手術的 130例pNET病例，原發性病灶經手術完全切除（達到R0或R1切除），經病理診斷為2級胰腺神經內分泌瘤，病理診斷及分級方法遵循2017版WHO 神經內分泌腫瘤分類方法。

經過與患者及家屬的溝通并簽訂知情同意書，其中59例自愿在手術后立即接受長效奧曲肽30mg/28天深部肌肉注射治療6-12 周期，并進行積極的隨訪，為OCT組；71例未接受任何輔助治療，于手術之后僅進行積極的隨訪，為對照組。

所有患者隨訪于手術結束后開始，主要研究終點為無病生存期（DFS），次要研究終點是總生存期（OS）。

3 統計方法

本研究應用 SAS（V9.4）作為統計分析軟件. 從患者接受手術日期直到發生腫瘤復發或死亡的日期定義為DFS，從患者接受手術日期直到因任何原因引起死亡日期，或末次隨訪日期定義為OS。應用Kaplan Meier 方法進行生存分析，應用Cox回歸分析影響因素，應用IPTW平衡兩隊列基線數據上的偏倚。

4

結果

患者基線數據如表1所示，其中年齡、性別、平均腫瘤最大徑、功能、鄰近器官侵犯、包膜完整、手術切緣、是否有癥狀等基線特征基本一致。OCT組與對照組存在較大偏倚的基線特征為淋巴結轉移陽性13例（22.0%）、9例（12.7%）；存在胰周神經侵犯11例（18.6%）、6例（8.5%）。OCT組中術前存在肝轉移的患者10例（16.9%），對照組中僅有1例（1.4%）。

OCT組與對照組的中位DFS和OS均未達到，如表2，圖1-3顯示，進行KM生存分析，2年，3年，5年無疾病生存率和2年，3年，5年生存率OCT組均數值上均高于對照組，統計學分析顯示，OCT組與對照組相比，術后2年DFS%（98.3% vs. 88.7%, p=0.0371），3年DFS% (96.6% vs. 85.9%, p=0.498) 具有顯著性差異。

應用PH MODEL對術后復發進行危險因素分析，結果顯示應用長效奧曲肽進行輔助治療可以降低術后2年復發風險，HR=0.1（95%Cl 0.01,0.86， p=0.036），3年復發風險，HR=0.2（95%Cl 0.04,0.87, p=0.032），5年死亡風險，HR=0.1（95%Cl 0.01,0.87, p=0.037）。

應用IPTW（inverse-probability-of-treatment weighted）對OCT組和對照組基線數據之間的偏倚進行校正（表4），平衡兩組間的偏倚后結果顯示應用長效奧曲肽進行輔助治療可以降低術后3年復發風險，HR=0.2（95%Cl 0.04,0.96，p=0.044）。

5

討論

既往研究提示，胰腺NET較GI-NET復發比例更高，而多項研究顯示，pNET根治性切除術后復發的高危因素是：G2級，腫瘤直徑＞4CM，腫瘤壞死，神經血管侵犯，淋巴結轉移^{5 11-16}。

利用復發高危因素，參考nomogram或評分系統^{17 18}對術后復發風險進行預測，已經成為pNET外科診療中的重要工作，而伴有復發高危因素的pNET根治性切除患者，是術后輔助治療的可能獲益人群。

本研究為回顧性真實世界研究，數據完全來源于臨床實踐，與傳統的隨機對照研究相比，真實世界研究往往在入組病例基線特征上存在偏倚，導致兩組基線數據上的不平衡。

在OCT組和對照組患者基線數據中，中位年齡，性別，功能性，腫瘤大小，部位，周圍組織浸潤，包膜完整切除率等方面，兩組基線基本一致，而OCT組的淋巴結轉移和胰周神經浸潤這兩項高危因素的比例明顯高于對照組。

但研究結果顯示，淋巴結轉移和胰周神經浸潤比例更高的OCT組，卻獲得了更好的預后. 這兩方面基線數據上的不平衡，也是臨床實踐的真實體現，側面反映了醫生對淋巴結轉移陽性或存在胰周神經浸潤的患者，更傾向于選擇術后輔助治療。

在最近發表的一篇研究中，有學者對未經高危因素篩選的全部GEP-NET應用細胞毒性化療和SSA類藥物的輔助治療結果進行回顧性分析，結果顯示應用輔助治療患者的RFS率和OS率低于對照組¹⁹。

該作者分析，輔助治療并不適用于研究納入的全部GEP-NET術后患者，而可能更適用于具有高危復發因素的患者。而我們的研究納入的是G2級和pNET患者，結果顯示，這類患者中SSA輔助治療可以獲益。

我們的研究顯示，經過輔助治療，G2 pNET術后3年內DFS顯著提高。我們也看到，5年輔助治療組患者疾病復發率和死亡率也低于對照組，但是可能由于有限的樣本量和隨訪時間，并未看到顯著的統計學差異。進一步延長隨訪時間，以及擴大研究樣本量，有助于獲得更接近真相的結果。

另外關于輔助治療時長問題，本研究提示，使用SSA至少6個月，已經可以顯示出DFS率的獲益，至于使用輔助治療多久可以使獲益最大化，需要更多研究去探索。如何進一步細化選擇輔助治療的優勢人群，以確保臨床干預的獲益，依然是后續研究中需要探討的關鍵問題。

6

結論

G2 pNET根治性切除術后應用長效奧曲肽輔助治療3y-DFS獲益，但仍需設計嚴謹的大型隨機對照研究對治療的收益及獲益患者類型進行驗證。

原文鏈接如下：

https://journals.lww.com/jpancreatology/Abstract/9000/The_effect_of_using_long_acting_octreotide_as.99952.aspx

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