2020 SABCS | 新型療法不斷涌現，誰在錦上添花，誰將雪中送炭？

2020年圣安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）年會于12月8日至12日以線上虛擬會議的形式召開。有哪些創新療法在本次會議亮相呢？讓我們一睹為快！

01 mTORC1/2抑制劑——Sapanisertib

PI3K/AKT/mTOR信號通路參與細胞增殖、分化、凋亡和營養等多種細胞功能的調節，是腫瘤細胞中最常見的被激活的致癌信號通路，并在臨床上被證明是多種癌癥產生耐藥性或轉移的重要機制。近年來，以選擇性抑制mTOR激酶為靶點的腫瘤治療已經成為藥物研究領域的熱點。

Sapanisertib是新一代mTORC1/2抑制劑。2020 SABCS會議上公布的一項II期研究，探索了Sapanisertib聯合氟維司群聯合用于芳香化酶抑制劑（AI）治療期間或之后進展的雌激素受體陽性（ER +）/人表皮生長因子受體-2陰性（HER2-）絕經后晚期或轉移性乳腺癌（MBC）患者。主要終點是無進展生存期（PFS）。次要終點包括客觀緩解率（ORR），臨床獲益率（CBR），總生存期（OS）和安全性。

研究共納入141例患者（A組[氟維司群，每日一次]：46例；B組[氟維司群+Sapanisertib，每日一次]：47例；C組[氟維司群+Sapanisertib，每周一次]：48例）。中位年齡為58歲，各組基線均衡。A、B、C三組的中位PFS分別為3.5個月、7.2個月和5.6個月。療效數據如下：

研究期間，共有三例患者死亡（A組2例，B組1例）；所有死亡均歸因于潛在疾病。最常見的不良事件（AE）包括：A組乏力（24％），高血糖、疲勞和頭痛（各22％）；B組高血糖（57％）和惡心（49％）；C組惡心（87％）和嘔吐（70％）。

研究顯示，對于AI治療期間或之后進展的ER + / HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者，氟維司群聯合Sapanisertib方案（每日一次或每周一次）對比氟維司群單藥顯示出一定的臨床獲益。但是聯合治療方案的毒性也有所增加，導致出現更多的治療中斷。

02 PI3Kα抑制劑——GDC-0077

PALOMA-3研究已證實，氟維司群聯合CDK4/6抑制劑哌柏西利與氟維司群單藥相比，可顯著延長激素受體（HR）陽性，HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（11.2個月vs 4.6個月）。PI3K抑制劑是繼CDK4/6抑制劑和mTOR抑制劑上市后的第三大作用于HR+晚期乳腺癌的靶向治療藥物。GDC-0077是一種新型的選擇性PI3Kα抑制劑，GDC-0077+氟維司群+哌柏西利能否實現錦上添花？

2020 SABCS會議上，一項I/Ib研究探索了GDC-0077聯合哌柏西利和氟維司群治療PIK3CA突變的HR+/HER2-MBC患者的療效。

研究共納入28例內分泌治療進展后的PIK3CA突變HR+/HER2-MBC患者，根據患者特征分為兩個隊列（A組13例和B組15例），接受GDC-0077（9 mg、qd）+哌柏西利（125 mg、d21/28）+氟維司群（500 mg、d1，在第1周期d15強化注射一次）方案（q4w）治療，直至疾病進展或無法耐受。

B組主要為肥胖和/或糖尿病前期（體重指數≥30 kg / m2和/或HbA1c≥5.7％）患者，并且從在第1周期第1天開始每天接受500 mg-2000 mg的二甲雙胍。在第1周期第15天開始應用GDC-0077。

A組GDC-0077的中位治療持續時間為7.8個月（范圍0.1-13.9），B組GDC-0077的中位治療持續時間為6.5個月（1.2-11.2）。A組GDC-0077的累積劑量強度為98％，B組為88％。

共有13例患者（46％）終止治療：11例是由于影像學疾病進展（A組3例，B組8例）；1例是由于不良事件（B組；與治療相關的2級脂膜炎）；另外1例退出（B組）。

最常見的與治療相關的AE（≥4例患者），A組包括口腔炎（92％），中性粒細胞減少癥（85％），腹瀉和高血糖癥（各62％），疲勞（38％）以及脫發、惡心和血小板減少癥（各31％）；B組包括高血糖（67％），腹瀉和中性粒細胞減少癥（各53％），惡心（47％），口腔炎（47％）以及貧血，食欲下降和視力模糊（各27％）。

AE導致A組2例患者GDC-0077劑量減少（15％），而B組有4例（27％）。GDC-0077與哌柏西利和氟維司群聯合使用的藥代動力學與單藥GDC-0077相似。

總體而言，25例具有可測量病灶的患者中，7例出現了（28％）部分緩解（PR），A組5/10例[50％]，B組2/15例 [13％]，均接受過氟維司群治療。7例患者中有中6例確認PR。CBR為61％（17/28例：A組8例;B組9例）。在大多數患者中，通過ctDNA分析得到的PIK3CAmut等位基因頻率降低。

這項研究表明，II期推薦劑量9 mg GDC-0077與哌柏西利和氟維司群在標準劑量下聯合使用時，安全性可控。聯合方案表現出初步的抗腫瘤活性，與單獨GDC-0077相似的藥代動力學，以及對PIK3CAmut等位基因頻率的調節。目前正在進行GDC-0077 + 哌柏西利+氟維司群的III期研究（NCT04191499）。

03 FGFR抑制劑——Erdafitinib

成纖維細胞生長因子受體家族 (FGFR) 屬于受體酪氨酸激酶家族(RTKs)，主要包含四種受體亞型 (FGFR-1，2，3和4)。FGFR信號通路異常現已成為多種腫瘤重要的成因。

據研究，實體瘤中約有7.1%的腫瘤樣本存在FGFR功能異常。Erdafitinib是一種有效的、具有口服活性的泛FGFR酪氨酸激酶抑制劑。目前已被美國FDA批準用于在鉑類化療期間或化療后出現疾病進展的且具有FGFR3或FGFR2基因突變局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療。

2020 SABCS會議上，一項Ib期探索了erdafitinib聯合哌柏西利和氟維司群治療FGFR擴增的ER+/HER2-轉移性乳腺癌的療效。

研究共納入26例患者，患者特征見下表：

常見的1級和2級AE與erdafitinib和/或哌柏西利的靶向毒性相一致：粘膜炎（67％），高磷酸鹽血癥（61％），消化不良（52％），腹瀉（48％），疲勞（ 48％），中性粒細胞減少癥（47％），手足綜合征（38％），貧血（29％）和小腸溶解（14％）。5％的患者發生發熱性中性粒細胞減少癥，未見中央性漿液性視網膜病變。

嚴重AE少見：1例4級轉氨酶升高（DLT；歸因于氟維司群），1例3級結腸炎（歸因于erdafitinib）和1例血栓栓塞事件（歸因于哌柏西利）。

與氟維司群/哌柏西利聯合使用時，erdafitinib的MTD為6 mg。沒有觀察到藥物相互作用。8例患者由于在首次腫瘤評估之前就已中止治療（主要是由于AE），因而無法評估其抗腫瘤效果。

在18例可評估的患者中：7例疾病進展（PD），8例疾病穩定（SD，其中4例因AE中斷治療），3例未完成首次腫瘤評估，4例仍在接受治療。中位PFS為3個月，CBR為28％。但是，在6例高FGFR1擴增（FISH FGFR1：CEP8比率> 5；基因拷貝數> 10）和2例FGFR3擴增患者中均觀察到較高的PFS（6個月）。

04 泛HER酪氨酸激酶抑制劑——Neratinib

Neratinib是一種口服的不可逆的泛HER（HER1，HER2，HER4）酪氨酸激酶抑制劑，2020 SABCS會議更新了II期籃子試驗（SUMMIT）neratinib+曲妥珠單抗+氟維司群（N+T+F）聯合治療HR+/HER2-轉移性乳腺癌的數據。研究共納入46例患者，其中30例患者具有RECIST可測量的病灶并且可以評估療效（見下表）。

常見的AE是腹瀉，其中15例（33％）患者報告3級腹瀉（無4級腹瀉），10例患者（22％）因腹瀉而減少了neratinib劑量，但沒有患者因此停止治療。

該研究表明，N + T + F這一聯合方案在經過多線治療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌中顯示出令人鼓舞的臨床活性，包括之前接受過氟維司群和/或CDK4/6抑制劑治療的患者。雖然3級腹瀉的發生率高于單藥neratinib，但可以通過洛哌丁胺預防。

06 CDK4/6抑制劑——Trilaciclib

Trilaciclib是一種新型CDK4/6抑制劑，具有降低骨髓抑制毒性的潛力。初步數據顯示，在轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者中，與吉西他濱+卡鉑方案（(GCb)）相比，吉西他濱+卡鉑+trilaciclib顯著提高了患者的OS (Tan et al., Lancet Oncol. 2019;20:1587-1601）。2020 SABCS會議上公布了該聯合方案在整體人群的最終療效數據。

這項隨機、多中心II期研究納入了美國26個地區活檢確認的mTNBC患者，之前至多接受過兩線化療。符合條件患者隨機分配為三組接受治療，1組接受吉西他濱+卡鉑（第1、8天），2組接受吉西他濱+卡鉑+trilaciclib（240mg/m2；第1、8天），3組接受接受吉西他濱+卡鉑（第2、9天）+trilaciclib（第1、2、8、9天），一個周期21天。通過Cox比例風險回歸模型評估CDK4 / 6依賴性和PD-L1的表達與療效的相關性。療效數據如下：

CDK4 / 6依賴性與療效無關，PD-L1表達與抗腫瘤療效見下表：

該研究表明，與單獨使用GCb方案相比，在GCb之前加入trilaciclib可以增強抗腫瘤療效，并且OS的改善具有統計學意義。亞組分析表明，無論CDK4 / 6依賴狀態和PD-L1表達如何，在GCb之前添加trilaciclib都會使患者受益。

07 pan-HER酪氨酸酶抑制劑——Poziotinib

Poziotinib是一種新型的pan-HER酪氨酸酶抑制劑，能夠不可逆轉地阻斷所有HER家族酪氨酸激酶受體(包括EGFR/HER2/HER4)的信號通路，從而抑制過度表達這些受體的腫瘤細胞的增殖。Poziotinib在肺癌、乳腺癌、胃癌和頭頸癌患者的臨床試驗中取得了可觀的療效。2020 SABCS會議上公布了一項II期研究，旨在探索Poziotinib用于經HER2靶向治療后的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中的療效。

該研究分為兩個劑量組，共納入67例患者（24mg劑量組33例；16mg劑量組34例），其中57例可評估。中位年齡為57（29-94）歲。除曲妥珠單抗和TDM-1外，75％的患者接受了帕妥珠單抗治療，還有37％的患者接受了至少一種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。24mg劑量組和16mg劑量組平均相對劑量強度分別為57％和51％，兩組中分別有67％和47％的患者減少了劑量。

常見的≥3級與治療有關的AE與其他二代TKI相似，包括腹瀉（30％），皮疹（28％）和口腔炎（7％）。

24mg劑量組和16mg劑量組ORR分別為27％和26％，中位DOR分別為5.6個月和13個月，DCR分別為50％和70％，中位PFS分別為4.1和5.8個月。16mg劑量組有3例達到完全緩解（CR），另外2例CR尚未確認。

24mg劑量組和16mg劑量組接受過≥4線治療（包括曲妥珠單抗，TDM1和帕妥珠單抗）的嚴重患者分別有24例和20例，其ORR均為25％；兩組分別有13例和10例患者至少接受過一種TKI治療，其ORR分別為23％和0％，但是由于樣本量較小，因而無法進行任何有意義的評估。

08 HER3靶向ADC——U3-1402

U3-1402是靶向HER3的新型抗體偶聯藥物（ADC）。HER3屬于人類表皮生長因子受體(HER)家族成員，HER3靶點的治療潛力長期以來被低估。近年來，HER3在多種人類癌癥中表達升高已被觀察到，并與實體腫瘤患者較差的生存率有關。

對其潛在機制的研究表明HER3表達導致EGFR/HER2-TKI耐藥是癌癥治療失敗的主要原因之一。HER3信號的激活也被證明可以促進癌癥轉移。此外，HER3突變的激活也突出了HER3作為直接治療靶點的作用。

2020 SABCS會議上公布了一項I/II期研究，旨在探索U3-1402在HER3過表達的轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。

該研究共納入172例患者（114例[66％]為HR + / HER2-MBC）。中位年齡為56歲，U3-1402的中位治療時間為5個月。101例患者（59％）因疾病進展而中止，15例患者（9％）因AE而中止。

最常見的≥3級治療緊急不良事件(TEAEs)是中性粒細胞減少癥（43例[25％]），血小板減少癥（39例[23％]），白細胞減少癥（28例[16％]）和貧血（31例[18％]）。有9例患者（5％）出現了與治療相關的間質性肺疾病，包括1例5級AE。

85例HR + / HER2-乳腺癌患者在劑量擴展階段通過盲法獨立中央審查(BICR)評估了療效。在接受4.8 mg / kg劑量治療的HR + / HER2- / HER3 高表達的33例MBC患者中，10例（30％）出現緩解（均為PR），CBR（CR+ PR +SD ≥6個月）為45％（15/33）。

在接受6.4 mg / kg劑量治療的HR – / HER2- / HER3高表達的31例MBC患者中，3例（10％）出現緩解（均為PR），CBR為16％（5/31）。

在接受6.4 mg / kg劑量治療的HR + / HER2- / HER3低表達的21例MBC患者中，6例（29％）出現緩解（均為PR），CBR為33％（7/21）。

該研究顯示，在經過多線治療的HR+/HER2?/HER3表達的MBC患者中，U3-1402表現出了具有臨床意義的抗腫瘤活性，其安全性與既往報道的一致。

參考文獻：

[1]PD1-01 Open-label, randomized, phase 2 study of sapanisertib (TAK-228/MLN0128) in combination with fulvestrant in postmenopausal women with estrogen receptor-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced or metastatic breast cancer (MBC) that previously progressed during or after aromatase inhibitor therapy (NCT02756364).

[2]PD1-02 A phase I/Ib study evaluating GDC-0077 + palbociclib (palbo) + fulvestrant in patients (pts) with PIK3CA-mutant (mut), hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer (HR+/HER2- mBC)

[3]PD1-03 A phase Ib trial of fulvestrant + CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) palbociclib + pan-FGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) erdafitinib in FGFR-amplified/ ER+/ HER2-negative metastatic breast cancer (MBC)

[4]PD1-05 Latest findings from the breast cancer cohort in SUMMIT – a phase 2 ‘basket’ trial of neratinib + trastuzumab + fulvestrant for HER2-mutant, hormone receptor-positive, metastatic breast cancer

[5]PD1-06 Trilaciclib improves overall survival when given with gemcitabine/carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer: Final analysis of a randomized phase 2 trial

[6]PD1-07 A Phase 2 study of poziotinib in patients with HER2-positive metastatic breast cancer heavily pre-treated with HER2-targeted therapy

[7]PD1-09 Safety and efficacy results from the phase 1/2 study of U3-1402, a human epidermal growth factor receptor 3 (HER3)-directed antibody drug conjugate (ADC), in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer (MBC)

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