*僅供醫學專業人士閱讀參考

2020年即將過去，肺癌靶向和免疫治療取得了哪些可喜進展？

2020年12月10日，“瑞行千里，成就肺凡”菁睿學院2020年終盤點會議以線上多地網絡連線的方式進行，大會邀請到吉林省腫瘤醫院程穎教授擔任會議主席，協同全國肺癌領域多位專家學者，共同盤點2020年肺癌免疫治療、靶向治療取得的諸多進展，討論了相關進展在臨床實踐中的應用價值和意義，還從臨床醫生視角對近年來討論熱烈的真實世界數據在科研中的應用進行了精彩探討。

程穎教授在開場致辭中表示：“菁睿學院項目自2017年開辦以來，培養了一批在學術方面造詣出色的中青年醫師骨干，而2020年是肺癌的收獲之年，因此在年底能與各位精英共同盤點年度肺癌治療進展，也是非常難得的機會。”

盤點2020：肺癌靶向治療進展

復旦大學附屬中山醫院的胡潔教授對2020年EGFR、ALK兩大肺癌經典靶點，以及cMET、RET、HER2、KRAS等少見靶點的靶向治療進展進行了完整回顧。

1

EGFR靶向治療進展

EGFR-TKI重新定義了EGFR突變晚期NSCLC的治療，其中奧希替尼是首個用于一線治療實現顯著總生存期（OS）獲益的EGFR-TKI，這些成功提示了EGFR-TKI用于可手術患者輔助靶向治療，進一步改善預后的可能性。2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布的ADAURA研究初步療效數據及ADJUVANT研究最終OS數據，證實了輔助靶向治療的獲益。

其中ADAURA研究基于良好療效已提前揭盲，研究主要終點——II-IIIA期患者的無病生存期（DFS）HR值為0.17，是輔助靶向治療目前已知最好的療效，且含IB期的所有分期患者均體現明顯的DFS獲益，奧希替尼組中樞神經系統或遠處轉移也較安慰劑對照組少見。

而ADJUVANT研究的最終OS及Post-hoc分析顯示，后續治療對吉非替尼輔助靶向治療的OS有明顯影響，吉非替尼組患者在疾病進展后有36.8%仍可接受EGFR-TKI再次治療，化療組進展后一線靶向治療的比例則為51.5%，兩種治療模式下患者中位OS均超過5年。

在EGFR突變陽性晚期NSCLC的一線治療方面，基于FLAURA研究的良好數據，一線接受奧希替尼治療的患者相比于接受厄洛替尼或吉非替尼的患者，中位OS從31.8個月提高到38.6個月，目前奧希替尼單藥一線治療仍然是美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）等權威指南的首選（preferred）方案。

靶向聯合治療模式近年來也在持續探索，不過吉非替尼、厄洛替尼聯合抗血管生成藥物的多項試驗均未達到OS終點。目前奧希替尼聯合含鉑雙藥化療一線應用的臨床III期FLAURA2研究也已啟動，安全性結果良好，療效結果也值得進一步期待。

針對EGFR突變中相對少見的20號外顯子插入（EGFR 20ins）等突變，2020年也有多項成果報告，如ASCO年會公布的ECOG-ACRIN 5162研究（Abstract #9513）顯示，高劑量奧希替尼（160mg）治療EGFR 20ins患者的客觀緩解率（ORR）為24%，疾病控制率（DCR）為82%，患者中位無進展生存期（PFS）可達9.6個月，體現初步的抗腫瘤效果。

波齊替尼（Poziotinib）、Mobocertinib（TAK-788）、Amivantamab（JNJ-6372）等新型EGFR靶向藥物，也紛紛報告了對EGFR 20ins突變患者的初步臨床數據，其中Mobocertinib、Amivantamab治療的ORR分別為43%和36%，后續療效仍有待驗證。

2

ALK靶向治療進展

第二、第三代ALK靶向藥在2020年也有多項臨床數據發布及更新，其中目前被列為一線治療優選的二代藥物阿來替尼更新了臨床III期ALEX研究OS數據，阿來替尼組的中位OS仍未達到，但較中位OS達57.4個月的克唑替尼組仍體現顯著獲益趨勢（HR=0.67），國產二代ALK藥物恩沙替尼也在臨床III期研究中，體現優于克唑替尼的PFS獲益。

第三代ALK靶向藥勞拉替尼一線治療的臨床III期CROWN研究，也于歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會公布初步療效數據，勞拉替尼較克唑替尼顯著延長患者PFS，PFS HR值為一線治療中目前最好的0.28，但≥3級不良事件發生率，尤其是高脂血癥的發生率相對偏高。

3

少見靶點治療進展

cMET、RET、HER2、KRAS等少見靶點新藥研發迅速，多種藥物憑借臨床早期研究數據獲批上市，如MET ex14跳躍突變已有賽沃替尼、卡馬替尼、Tepotinib三種MET抑制劑，治療經治患者的ORR在40%左右，卡馬替尼II期研究中報告初治患者的ORR可達近70%。

靶向RET的Pralsetinib（BLU-667）、Selpercatinib（LOXO-292）兩種藥物也有療效數據公布，其中Pralsetinib治療經治或初治RET突變晚期NSCLC患者的ORR分別為61%和73%，Selpercatinib更新的顱內ORR為81%，體現良好的顱內抗腫瘤活性。

2020年ASCO年會公布的DESTINY-Lung01研究中期數據顯示，抗體偶聯藥物Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）對HER2突變NSCLC具有良好療效，ORR為61.9%，中位緩解持續時間（DoR）仍未達到，中位PFS可達14個月。

靶向KRAS G12C突變的Sotorasib（AMG 510）也于ESMO年會更新臨床I期療效數據，單藥用于NSCLC的ORR為32.2%，中位PFS為6.3個月，且治療安全性良好，目前Sotorasib已進入臨床III期研究階段。

針對各種常見或罕見驅動基因的靶向治療，在2020年迅速進步，多種新藥被寫入國內外權威指南，而后續隨著臨床研究的開展，還將有更多“First-in-class”新藥涌現。

盤點2020：肺癌免疫治療進展

吉林省腫瘤醫院的張良教授對2020年免疫治療在不同階段非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）治療中取得的探索成果，進行了完整回顧和盤點。

1

晚期NSCLC的一線免疫治療

晚期NSCLC患者的一線免疫治療中，PD-L1高表達（≥50%）患者已接近實現“去化療”，如KEYNOTE-001、KEYNOTE-024等研究更新的OS數據均顯示，免疫單藥治療的5年OS率已超過30%，PD-1抑制劑Cemipilimab也取得單藥一線治療成功。

為進一步提升療效，已有研究探索免疫聯合治療用于PD-L1高表達患者，如ESMO年會公布的日本WJOG10718L研究顯示，貝伐珠單抗+阿替利珠單抗治療ORR達64.1%，中位PFS為15.9個月，體現良好的初步療效，但帕博利珠單抗+伊匹木單抗的臨床III期KEYNOTE-598研究，由于不良事件過多且無獲益趨勢提前終止。

免疫+化療也是NSCLC一線免疫治療的重要發展方向，2020年國產PD-1抑制劑信迪利單抗（Sintilimab）、替雷普利單抗、舒格利單抗相繼報告一線治療臨床III期研究達到PFS終點。在免疫+化療基礎上繼續聯用抗血管生成藥物，或可進一步提升療效。

采用阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+含鉑雙藥化療（ABCP方案）的臨床III期IMpower150研究最先取得成功，后續Biomarker分析顯示ABCP方案更適合KRAS突變、STK11/KEAP突變患者，而臨床III期ONO-4538-52研究中，納武利尤單抗聯合貝伐珠單抗及卡鉑+紫杉醇化療，可較貝伐珠單抗+化療顯著延長非鱗癌患者中位PFS（12.12個月 vs. 8.11個月），帕博利珠單抗+侖伐替尼+化療的LEAP-006研究第1階段同樣報告良好初步療效。

納武利尤單抗+伊匹木單抗的雙免疫聯合治療方案也已獲批用于NSCLC一線治療，ASCO年會更新的臨床III期CheckMate-227研究數據顯示，該方案對PD-L1陽性或陰性患者，均較化療體現明顯的OS獲益，PD-L1陽性患者3年生存率為34% vs. 22%，陰性患者為34% vs. 15%，其中6個月時達到緩解[完全緩解（CR/PR）的患者明顯獲益更多。

但CheckMate-227、MYSTIC（度伐利尤單抗+CTLA-4單抗tremelimumab）等雙免疫治療研究中，生存曲線出現較早交叉的現象，提示仍需改善雙免疫治療的早期有效率。

ASCO年會公布的CheckMate-9LA研究，采用納武利尤單抗+伊匹木單抗+2個周期短程化療的模式取得一線治療成功，而ESMO年會公布的亞組數據則顯示，該模式或更適合亞洲患者。

目前美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準免疫+化療、免疫+化療+抗血管、雙免疫聯合、雙免疫+化療等多種治療方案，臨床可根據患者特點和意愿靈活選擇，實現治療獲益最大化，而除PD-1/L1和CTLA-4抑制劑已獲批的各種方案外，免疫治療新靶點新藥，也往往最先用于NSCLC患者。

如ASCO年會公布的CITYSCAPE研究，采用TIGIT抑制劑Tiragolumab聯合阿替利珠單抗，一線用于PD-L1高表達患者顯著提升療效，治療ORR達到66%，且實現PFS獲益，但對PD-L1表達1%-49%患者未體現明顯療效優勢。

2

不可切除局晚NSCLC患者的免疫治療

免疫治療在不可切除局部晚期NSCLC患者中的應用，最先取得成功的是臨床III期PACIFIC研究，ESMO年會上PACIFIC研究的4年更新數據公布，在同步放化療后使用度伐利尤單抗作為“免疫鞏固治療”，用于不可切除III期NSCLC患者的中位生存期達47.5個月，4年生存率為49.6%，OS及PFS均體現相比單純同步放化療+安慰劑組的明確優勢。

除PACIFIC研究的“免疫鞏固治療”模式外，也有研究探索免疫治療的其它應用模式，如ASCO年會公布的臨床II期KEYNOTE-799研究顯示，帕博利珠單抗同步放化療使用，作為免疫同步治療的客觀緩解率較高，6個月PFS和OS率均超過80%，且≥3級肺炎的發生率為8.0%，屬可接受范圍，提示良好的療效和安全性，免疫誘導治療、誘導化療+免疫治療、免疫治療新藥物聯合同步放化療的應用探索也均已進入臨床試驗階段。

3

NSCLC新輔助免疫治療

自2018年CheckMate-159登上NEJM以來，各種PD-1/L1抑制劑均在積極開展新輔助免疫治療的臨床研究，LCMC3、NEOSTAR、IONESCO、SAAK 16/14等研究，其中免疫+化療新輔助療效相對最好，也成為進入臨床III期研究階段的5項臨床試驗一致選擇的方案，CheckMate-816研究已宣布達到病理學完全緩解（pCR）主要終點。

4

廣泛期SCLC的免疫治療

PD-L1抑制劑+化療目前已確立廣泛期SCLC一線治療的地位，而PD-1抑制劑尚未趕上，如ASCO年會公布的KEYNOTE-604研究結果顯示，帕博利珠單抗+化療一線治療廣泛期SCLC未實現顯著OS獲益，僅實現PFS顯著獲益，而在CASPIAN研究中度伐利尤單抗+CTLA-4單抗tremelimumab+含鉑雙藥化療組，較單純化療組也未體現明顯療效優勢。

除一線免疫+化療模式外，還有研究探索免疫治療的其它應用模式，如ESMO年會公布的臨床II期EORTC 1417-REACTION研究，對誘導化療達到緩解患者，在標準含鉑雙藥維持化療的基礎上加用帕博利珠單抗，但未能顯著改善PFS。國產PD-L1抑制劑TQB2450則聯合安羅替尼+化療發起免疫+抗血管+化療聯合模式的探索，III期研究已在國內啟動。

5

局限期SCLC免疫治療

ESMO年會公布的臨床II期ETOP/IFCT 4-12 STIMULI研究，探索在同步放化療+預防性腦照射的標準治療方案后，使用納武利尤單抗+伊匹木單抗（劑量為NIVO1+IPI3）雙免疫方案作為鞏固治療，對局限期SCLC患者的療效，

但該研究在PFS、OS方面均未達主要終點，且雙免疫組因不良事件導致停藥的比例高達50%，或對療效有明顯影響，亞組分析顯示每日接受兩次放療，ECOG PS評分為1分的患者或獲益更加顯著。

6

復發SCLC的免疫治療

過往CheckMate-331研究已顯示，納武利尤單抗單藥治療對比化療，未能顯著改善復發SCLC患者的生存，因此其它臨床研究采用了不同方案進行探索，如國產藥物中今年公布初步療效的卡瑞利珠單抗+阿帕替尼、TQB2450+安羅替尼方案，治療ORR均超過30%，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼的PASSION研究報告患者中位OS為8.4個月。

總而言之，2020年肺癌免疫治療在NSCLC、SCLC方面均繼續快速前行，對更優治療模式、更精準策略選擇的探索將成為后續發展的主旋律。

上半場專家討論精華

在會議上半場的討論環節，由江蘇省蘇北人民醫院汪步海教授主持，與會的多位專家圍繞報告的相關內容與講者進行了精彩的討論：

1.華中科技大學附屬同濟醫院褚倩教授指出，EGFR-TKI在EGFR突變NSCLC患者的治療中的參與度不斷升級，FLAURA、ADAURA等研究分別證實其應用在EGFR突變晚期一線、早期輔助治療的獲益，但局晚期的EGFR突變陽性患者，應按照PACIFIC研究的“免疫鞏固模式”或LAURA研究的“靶向鞏固模式”治療，目前尚無定論。

2.中國醫學科學院腫瘤醫院劉雨桃教授表示，NGS技術的廣泛應用讓更多治療靶點被發現，為更多患者提供了靶向治療機會，但目前除BRAF突變外基本均為靶向單藥治療，采取類似EGFR-TKI一代+三代靶向藥物的聯合使用和優選搭檔，通過聯合治療提升療效，或可成為未來靶向治療重要的發展方向。

3.鄭州大學第一附屬醫院李明君教授認為，目前免疫治療尚無較為合適的Biomarker，常用的PD-L1、腫瘤突變負荷（TMB）和高度微衛星不穩定（MSI-H）等指標也不能完全提示患者療效和預后，如PD-L1高表達患者免疫單藥治療的客觀緩解率約為40%，

或可考慮對部分患者聯合化療，而未來或需要新Biomarker或對現有Biomarker進行組合應用。而SCLC的免疫治療獲益相對較為有限，這與腫瘤浸潤淋巴細胞較少有關，較高的TMB水平不能提示患者有獲益傾向。

臨床醫生視角：真實世界數據的科研應用

北京大學腫瘤醫院的卓明磊教授以臨床醫生的視角，結合現有數據和個人思考對真實世界數據的科研應用進行了闡述。

1

真實世界研究的必要性

循證醫學概念深刻影響了醫學臨床實踐和研究，目前已有隨機對照試驗（RCT）、橫斷面研究、觀察性研究和診斷性研究組成的循證醫學研究體系，但各種研究也均有其不足，如金標準RCT研究外在真實性相對較低，結果難以推廣到真實世界人群、只能觀察近期療效和常見不良反應、過度關注藥物與疾病而非患者，RCT并不能等同于臨床實踐。

為解決原有研究的不足，真實世界數據、研究和證據應運而生，真實世界數據來源非常廣泛，包括觀察性研究、基于真實醫療條件干預性研究或非研究的醫保、數據庫等來源的數據，經分析后轉化為真實世界證據。

為得到高質量真實世界證據，同樣需要數據來源真實可靠、真實世界研究設計嚴格、統計分析正確，我國已有指導性的相關指南和專家共識出爐。

2

真實世界研究面面觀

真實世界研究形式多樣，種類包括前瞻性的患者登記研究、基于現存數據庫的回顧性研究、病例對照研究等，與傳統RCT有著明顯差異，不同研究也有各自的優劣和適用范圍，需要在開展研究時注意相關問題以消除偏倚，以提升真實世界研究的證據等級。

高質量的真實世界研究，可以與RCT得到的數據相互驗證、相輔相成，如國內開展的臨床II期BENEFIT研究，以基于循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測的EGFR突變水平識別吉非替尼一線治療的獲益患者，

發現患者EGFR突變狀態存在明顯異質性，可用于指導靶向藥物使用，該研究結論很快得到另一項國內真實世界研究（JAMA Oncology，2018 May 1, 739-742）的證實。

在奧希替尼用于EGFR突變患者的一線治療FLAURA研究、二線治療AURA3研究中，對耐藥患者開展的ctDNA檢測均提示MET擴增的檢出率在15%以上，隨著奧希替尼在我國使用增多，我國學者也報告了真實世界中的耐藥檢測情況，分析顯示復合型耐藥基因變異約占9%，補充了臨床研究數據的不足。

將循證醫學證據與個人經驗有機結合，通過團結協作避免單中心回顧性研究的局限性，將是提供高質量真實世界研究證據的基礎。

下半場專家討論精華

在會議下半場的討論環節，由江蘇省蘇北人民醫院汪步海教授主持，與會的多位專家圍繞報告的相關內容與講者進行了精彩的討論：

1.北京大學腫瘤醫院石安輝教授表示，RCT研究雖然仍是循證醫學時代的金標準，但開展研究費時費力，而真實世界研究可讓臨床醫生有更高的參與度，對部分難以入組患者的腫瘤或突變類型，抗腫瘤藥物的臨床療效評價同樣可考慮以真實世界研究形式進行。

2.浙江省人民醫院彭玲教授指出，目前美國FDA已調整相關政策，在部分情況下可使用真實世界證據作為藥物審批的依據，但在我國尚無相關政策出臺，且真實世界研究的質量和真實性仍然良莠不齊，因此真實世界研究還不能在國內取代RCT，只能在一些情況下作為補充，利用真實世界數據在中國開展研究，還需要解決打通不同醫院數據庫等多方面的問題。

3.四川大學華西醫院薛建新教授認為，肺癌真實世界研究在國內還主要集中于北京、上海、廣州的醫院開展，其它地區開展相對有限，但以免疫治療時代肺炎的發生率為例，臨床實踐中的發生率遠高于RCT中≤5%的水平，開展真實世界研究分析類似現象是必不可少的。

最后，江蘇省蘇北人民醫院汪步海教授對此次會議進行了總結。汪教授指出，本次年終盤點系統性地回顧了2020年靶向治療、免疫治療的熱點進展和真實世界研究的相關知識，

隨著新冠肺炎疫情逐漸過去，醫療活動和學術探索也將會逐步恢復正常，通過對學術知識的鞏固和了解，廣大臨床醫生能夠進一步提升肺癌診療和科研水平，在后續工作中學以致用。

專家簡介

程穎 教授

• 二級教授，博士研究生導師，博士后工作站導師
• 享受國務院特殊津貼，衛生部突出貢獻中青年專家
• 吉林省腫瘤醫院黨委書記

• 吉林省癌癥中心主任，吉林省腫瘤醫院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任，吉林省肺癌診療中心主任

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副理事長
• CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員
• CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員
• 中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
• CSCO腫瘤大數據專家委員會副主任委員
• 中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會副主任委員
• CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員
• 中華醫學會腫瘤學肺癌專委會副主任委員

• 全國醫師定期考核腫瘤專業編輯專業委員會副主任委員

• 國家衛生、計生委常見腫瘤規范化診療專家組成員

• 中國醫師協會腫瘤多學科診療專業委員會副主任委員

• 吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員

• 吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員

想了解癌癥的科普、預防及治療，癌癥心理咨詢等，請搜索我們的三個公眾號：1，女性癌健康；2，植物硒教授；3，癌友群，關注了解。