周彩存教授、任勝祥教授團隊：TKI+免疫治療用于NSCLC，DCR達81.9%

免疫療法已轉型末期或轉移癌非小細胞肺癌（NSCLC）的醫治布局。現階段，帕博利珠單抗和阿替利珠單抗是高表述PD-L1 NSCLC患者的優先選擇醫治挑選。但大部分患者并不可以從PD-1/PD-L1單抗中獲利。

因而，現階段仍必須新式的協同醫治對策。周彩存教授精英團隊和任勝祥教授精英團隊進行了一項Ib/II期科學研究，致力于評定阿帕替尼 卡瑞利珠單抗用以末期NSCLC的功效。近日，學者發布了基本科學研究結果，結果發布在《Clinical Cancer Research》。

01 選題背景

以往科學研究顯示信息，VEGF或VEGF-2緩聚劑可推動細胞毒T體細胞進到腫瘤體細胞，減少免疫抑制細胞因子水準，并抑止調節作用T細胞的增殖。因而，VEGF或VEGF-2緩聚劑與免疫檢查點緩聚劑協同可能有協作抗腫瘤功效。

以往科學研究顯示信息，貝伐珠單抗 阿替利珠單抗 放化療在轉移癌非磷狀NSCLC中顯示信息出一定的功效。在二項I期科學研究中，雷莫蘆單抗或樂伐替尼 帕博利珠單抗在NSCLC的后線醫治中顯示信息出一定功效。

卡瑞利珠單抗是一種新式IgG4-κ PD-1緩聚劑。在我國已獲準用以霍奇金淋巴腫瘤的三線醫治。除此之外，卡瑞利珠單抗 放化療在末期非磷狀NSCLC患者中已顯示信息出客觀緩解率（ORR）和無進度存活期（PFS）的改進。阿帕替尼已在我國獲準用以末期胃癌的三線醫治。

根據此，周彩存教授精英團隊和任勝祥教授精英團隊進行了一項Ib/II期科學研究，致力于評定阿帕替尼 卡瑞利珠單抗用以末期NSCLC的功效。近日，學者發布了基本科學研究結果。

02 研究思路

它是一項在我國二十六個地域進行的對外開放標識、多管理中心、多序列Ib/II期臨床實驗，致力于評定卡瑞利珠單抗 阿帕替尼用以末期NSCLC患者的功效和安全系數。

科學研究分兩個階段，使用量增加Ib期致力于評定藥品的耐受力、安全系數和藥動學，并建立了II期科學研究強烈推薦使用量（RP3D）。使用量增加環節進一步評定協同醫治（RP3D）的功效和安全系數。

滿足條件患者為18~七十歲，病理學或細胞學確定為發作或轉移癌NSCLC，且以往最少接受過一種含鉑放化療并產生病癥進度。別的重要入組規范包含無EGFR/ALK突然變化、ECOG得分0或1、適合的人體器官作用、預期壽命最少3個月、以往未接受過免疫療法。

使用量增長環節和使用量增加環節的關鍵終點站各自為安全系數和ORR。

03 科學研究結果

2017年3月21日至2018年10月11日期內，科學研究共列入105例末期非磷狀NSCLC患者。入組患者接受卡瑞利珠單抗 阿帕替尼醫治（圖1）。全部患者以往均接受過放化療，未接受過免疫療法。

患者中位年紀為58歲，59%患者為現階段或以前煙民，PD-L1呈陰性患者占62.9%，PD-L1 TPS ≥50%占2.9%。21.9%患者接受過 2線及之上系統軟件醫治，25.7%患者遷移侵及至2個人體器官之上。

圖1 科學研究設計圖紙

2020年4月10日，數據信息截至時，中位隨診時間為15.兩個月，仍有14.3%患者在接受醫治。

在全剖析集（FAS）中，1例（1%）患者為確定的放任不管（CR），28例（26.7%）患者為一部分減輕（PR），48例（45.7%）患者病癥平穩（SD）（表1）。在功效可評定群體（n=94）中，74.5% （70/94）患者靶疾病變小（圖2A），確定的ORR為30.9%。

中位至減輕時間為1.9個月，中位減輕延遲時間（DOR）為12.6個月。數據信息截至時，有34.5%（10/29）患者仍在減輕（圖2B）。77例患者做到病癥控制，DCR為81.9%，臨床醫學獲利率（CBR）為52.1%。

表1 功效剖析

圖2 由學者評定協同醫治的功效剖析和生存分析

中位PFS為5.七個月（圖2C），中位總存活期（OS）為15.五個月，12個月OS率是57%（圖3D）。

86.7%（91/105）患者PD-L1表述可檢驗。PD-L1呈陽性（n=25）和呈陰性（n=66）患者的ORR無顯著差別（36.0% vs. 22.7%，P= 0.20，圖2A），兩亞組的DCR相近，各自為72.0% 和71.2%，2組的中位DOR各自為未做到和13.4個月，中位PFS各自為6.八個月和5.一個月，中位OS各自為未做到和11.4個月（P=0.1）（圖3C和F）。

圖3 PD-L1、TMB和STK11/KEAP1突然變化層次的亞組分析結果

46例患者的腫瘤突然變化負載（TMB）水準可評定，中位TMB為8.21mut/Mb。與低TMB水準對比，高TMB水準患者的ORR仍未獲得改進（29.2% vs. 36.4%，P= 0.60）（圖2A），PFS和OS也未改進（圖三維和G）。

在46例患者中，14例患者帶上STK11或KEAP14突然變化。4例患者為STK11 突然變化，7例患者為KEAP1突然變化，3例患者存有二種突然變化。與STK11/KEAP1野生型患者對比（28.1%），STK11或KEAP1突然變化患者的ORR為42.9%（P=0.33，圖2A）。

STK11或KEAP1突然變化與TK11/KEAP1野生型患者的DCR各自為92.9%和65.6%（P=0.053，圖3B），中位PFS各自為9.4個月和5.3個月（P= 0.64），中位OS各自為17.9個月和未做到（P= 0.69，圖3E和H）。

最普遍3級及之上不良反應為血壓高(19例[18.1%])、掌跖紅細胞感覺障礙綜合癥(14例)、γ-谷氨酰基轉移酶上升(10[9.5%])、蛋白尿(8[7.6%])和肝功能異常(7 [6.7%])。

04 科學研究結果

此項Ib/II期科學研究顯示信息，阿帕替尼 卡瑞利珠單抗在放化療進度后的末期非磷狀NSCLC患者中顯示信息出催人奮進的抗腫瘤特異性和可接受的耐受力。STK11/KEAP1突然變化患者可能從該協同醫治中獲利大量。

論文參考文獻：

Zhou C, Wang Y, Zhao J, Chen G, Liu Z, Gu K, Huang M, He J, Chen J, Ma Z, Feng J, Shi J, Yu X, Cheng Y, Yao Y, Chen Y, Guo R, Lin X, Wang ZH, Gao G, Wang QR, Li W, Yang X, Wu L, Zhang J, Ren S. Efficacy and biomarker analysis of camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced non-squamous NSCLC previously treated with chemotherapy. Clin Cancer Res. 2020 Dec 15:clincanres.3136.2020. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3136. Epub ahead of print. PMID: 33323401.

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