MSI檢測與MSI-H腫瘤治療研究齊頭并進，MSI-H/dMMR領域迎來突破性進展

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創新性血液MSI檢測技術+臨床療效雙重驗證，全球首個皮下注射PD-L1抗體恩沃利單抗注射液（KN035）提交中國新藥上市申請，檢測+治療的雙雙進展助力MSI-H/dMMR晚期實體瘤患者精準免疫治療。

近年來，分子檢測技術及臨床醫學的發展引領腫瘤免疫治療進入精準時代，根據患者個體特征選擇合適的免疫療法已成為發展主流。微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）是目前預測實體瘤患者接受免疫治療療效最重要的生物標志物之一。MSI-H/dMMR晚期實體瘤患者對于PD-1/PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑（ICI）有較高的應答率^[1-3]，且與癌種無關^[4]。

隨著ICI的陸續上市及適應證拓展，MSI的檢測變得越來越重要。當前公認的MSI檢測“金標準”是多重熒光PCR毛細管電泳法^[5]，但是該方法局限于組織樣本檢測，對于腫瘤組織取樣困難或不足的晚期實體瘤患者力有不逮。

近年來，隨著高通量測序技術（NGS）的廣泛應用，基于外周血循環腫瘤DNA（ctDNA）的MSI NGS算法亦已嶄露頭角，可以滿足臨床無組織樣本的晚期患者的需求。

技術+臨床療效雙重驗證，創新性血液MSI檢測技術助力精準腫瘤免疫治療

2020年11月8日，國際腫瘤學知名雜志Journal for ImmunoTherapy of Cancer（影響因子10.252）在線發表了由北京大學腫瘤醫院沈琳教授團隊與思路迪公司共同完成的血液MSI（bMSI）檢測最新研究成果：基于NGS靶向測序（NGS panel）的bMSI檢測技術（以下簡稱3D-bMSI）用于篩選胃腸腫瘤患者免疫治療獲益人群^[6]。

該研究路線分為以下四個環節：

算法開發：首先，研究建立了包括100個微衛星位點的bMSI檢測算法，并確定了MSI-H的截斷值。

技術驗證：研究納入經PCR MSI檢測確認的40例組織微衛星高度不穩定（tMSI-H）和209例組織微衛星穩定（tMSS）晚期胃腸腫瘤患者的外周血進行技術驗證。結果顯示，與組織PCR結果相比，3D-bMSI檢測技術顯示出82.5％的靈敏度和96.2％的特異性，與組織PCR檢測的一致性達到94%。

臨床療效驗證：研究共納入60例接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的晚期胃腸腫瘤患者，評估了3D-bMSI檢測方法預測ICI療效的價值。經檢測，60例患者中31例為bMSI-H，29例為血液微衛星穩定（bMSS）。

• 結果顯示，bMSI-H患者與bMSS患者相比，客觀緩解率（ORR）顯著提高（38.71％ vs 6.90％，P=0.005）；無進展生存期（PFS）顯著延長（5.57個月 vs 2.03個月，P=0.005），總生存期（OS）也顯著延長（20.03個月 vs 10.07個月，P=0.034）（圖1）。

• 該研究進一步探究了bMSI和血液腫瘤突變負荷（bTMB）聯合應用的價值。研究人員根據NGS Panel數據計算患者的bTMB，鑒定出4例高TMB的bMSS患者（bMSS-bTMB-H）及25例低TMB的bMSS患者（bMSS-bTMB-L）。

• 相比bMSS-bTMB-L患者，bMSS-bTMB-H患者具有更長的OS（22.38個月 vs 9.83個月，P=0.011）。綜合來看，bMSI與bTMB均能預測免疫治療療效，但二者聯合檢測能夠篩選更多免疫治療獲益患者。胃腸腫瘤患者攜帶bMSI和bTMB之一即可獲得較bMSS-bTMB-L患者更長的生存（20.87個月 vs 9.83個月，P＜0.001）。

圖1. bMSI-H與bMSS患者的PFS和OS結果

擴大樣本量檢測：為了探究bMSI在泛癌種中的應用，該研究針對中國18個癌種5318例晚期實體瘤真實血液樣本進行了bMSI檢測。結果顯示，80例患者（1.6％）為bMSI-H（圖2），且各種癌癥類型中bMSI-H的發生率與腫瘤組織中MSI-H發生率大體上一致。

圖2. 中國18個癌種5138例晚期患者bMSI-H分布

綜上所述，3D-bMSI檢測技術穩定可靠，它的成功驗證為腫瘤的精準免疫治療帶來了新的契機，也將助力拓展PD-1/PD-L1抗體等ICI治療的獲益人群。

MSI-H/dMMR實體瘤治療領域進展不遑多讓，全新一代PD-L1納米抗體提交上市申請

3D-bMSI檢測技術的成功帶來了MSI檢測領域的大發展，同時，MSI-H/dMMR實體瘤治療領域進展也不遑多讓。近期，康寧杰瑞自主研發，并由思路迪醫藥、康寧杰瑞、先聲藥業三方合作推進商業化的全新一代重組人源化PD-L1納米抗體恩沃利單抗注射液已向國家藥品監督管理局（NMPA）提交新藥上市申請（NDA），申請的適應證為用于治療既往標準治療失敗的MSI-H/dMMR晚期結直腸癌、胃癌及其他晚期實體瘤。

該項NDA申報是基于一項評估恩沃利單抗注射液單藥治療中國MSI-H/dMMR晚期實體瘤的安全性和有效性的Ⅱ期關鍵臨床試驗（NCT03667170）的研究結果。

該研究采用單臂開放標簽設計（圖3），研究主要終點為獨立審評委員會（BIRC）評價經確認的ORR，次要研究終點包括持續緩解時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS和OS。結直腸癌（CRC）和胃癌（GC）的MSI-H狀態采用中心病理確認，其他腫瘤的dMMR狀態采用當地實驗室病理評估結果。

研究共納入103例MSI-H/dMMR晚期癌癥患者，其中二/三線經治晚期CRC患者65例，一線及以上經治晚期GC患者18例，一線及以上經治晚期非CRC非GC患者為20例。

圖3. 研究設計

研究結果顯示：

恩沃利單抗注射液單藥治療既往至少一線標準治療失敗的 MSI-H/dMMR 晚期實體瘤療效顯著：

• 總體人群（n=103）、晚期CRC（n=65）、晚期GC（n=18）及其他實體瘤（n=20）經BIRC評估確認的ORR分別為42.7％、43.1%、44.4% 和40.0%。

• BIRC評估的總體人群中位DOR未達到，12個月DOR率為92.2%。

• 總體人群中位PFS為11.1個月。

• 總體人群及各亞組的中位OS 均未達到，總體人群、晚期CRC、晚期GC及其他實體瘤的12個月OS率分別為74.6%、72.9%、83.3%和75.0%。

恩沃利單抗具有良好的耐受性和安全性：16例患者（15.5%）發生3-4級與藥物相關治療期間不良事件（TEAE），無研究藥物相關5級TEAE；2.9%的受試者因藥物相關TEAE導致永久停止治療；未觀察到免疫性肺炎、結腸炎的發生；恩沃利單抗采用皮下注射給藥，無輸注反應，注射部位反應發生率低（8.7%），且均為1-2級，無相關嚴重不良事件或導致永久停藥事件發生。

該研究結果顯示，恩沃利單抗注射液在MSI-H/dMMR晚期實體瘤患者中展示出持久的抗腫瘤活性和可控的安全性，可為既往至少一線標準治療失敗的MSI-H/dMMR 晚期實體瘤患者帶來全新的安全有效的治療選擇。

瞄準臨床痛點，3D-bMSI檢測技術與恩沃利單抗注射液未來可期

臨床上MSI-H患者占比低及許多晚期/復發腫瘤患者腫瘤組織取樣困難是目前MSI-H患者接受免疫治療面臨的兩大難題。3D-bMSI檢測技術僅需血液樣本，解決了腫瘤組織取樣難的痛點；同時，bMSI與bTMB的聯合應用擴大了ICI治療的獲益人群。

3D-bMSI檢測技術實現了技術和臨床療效的雙重驗證，是國內首個且目前唯一通過臨床療效驗證的bMSI檢測技術。該技術的臨床應用有望在腫瘤精準診療中發揮更大的價值。

另一方面，MSI-H/dMMR實體瘤的治療已正式走入臨床實踐。PD-1抑制劑帕博利珠單抗及PD-1抑制劑納武利尤單抗等腫瘤免疫療法已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準MSI-H/dMMR適應證^[7-10]，但國內尚無獲得該適應證的免疫治療藥物，我國MSI-H/dMMR實體瘤患者的治療需求遠未被滿足。

恩沃利單抗注射液的出現將破解中國MSI-H/dMMR晚期實體瘤治療難題。恩沃利單抗注射液是全球首個用于腫瘤免疫治療的納米抗體，采用皮下注射的給藥方式，常溫下穩定，可用于不適合靜脈輸液的患者，與目前已經上市及在研的PD-1/PD-L1抑制劑相比具有明顯的差異化優勢。

未來獲批上市后，恩沃利單抗注射液將為中國MSI-H/dMMR晚期實體瘤患者帶來新的治療選擇和生存希望。

參考文獻

[1] Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): results of an open-label, multicenter, phase 2 study [J]. Lancet Oncology, 2017,18(9):1182-1191.

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[7] FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. [EB/OL]. [2020-12-16]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-first-tissuesite-agnostic-indication.

[8] FDA grants nivolumab accelerated approval for MSI-H or dMMR colorectal cancer. [EB/OL]. [2020-12-16]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-nivolumab-accelerated-approval-msi-h-or-dmmr-colorectal-cancer.

[9] FDA grants accelerated approval to ipilimumab for MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer. [EB/OL]. [2020-12-16]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-ipilimumab-msi-h-or-dmmr-metastatic-colorectal-cancer.

[10] FDA approves pembrolizumab for first-line treatment of MSI-H/dMMR colorectal cancer. [EB/OL]. [2020-12-16]. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-first-line-treatment-msi-hdmmr-colorectal-cancer.

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