從北腫R系列研究看局部進展期直腸癌新輔助治療模式

直腸癌發病率約占結直腸癌總發病率的1/2^[1]。近年來，將更多或全部的全身化療前移到手術之前，而將全直腸系膜切除術（TME）作為治療模式最后一個環節的直腸癌全程新輔助治療（TNT）策略^[2]越來越受到大家認可。本次我們有幸請到北京大學腫瘤醫院武愛文教授，基于中心的R系列研究對直腸癌治療相關熱點問題展開討論。

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局部進展期直腸癌TNT治療Q&A

Q：1. 目前直腸癌新輔助治療研究熱點主要針對中高危人群，我們知道針對低危人群設計R01前期的部分研究結果已經公布，請您談談這個研究的創新點及對臨床的意義？

A：PKUCH-R01是一項前瞻性單臂II期研究，旨在探討對MRI分層低風險直腸癌給予TNT后實施等待觀察及器官保留手術的安全性和有效性。自2016年8月至2019年11月共入組72 例低風險度的中低位直腸癌患者，共38例患者納入初步分析^[3]（研究設計如圖1）

圖1. PKUCH-R01研究設計

如表1所示，通過基線MRI篩選低風險亞組，并給予全程新輔助治療，獲得了42.1%的臨床完全緩解率（cCR）和52.6%的器官保留率（OPR） ^[3]。

表1.初步分析中38例低位直腸癌患者TNT治療后的

評效結果及初始決策［例（%）］

R01研究的設計特點和創新性體現在：1、目前針對低危患者新輔助治療的前瞻性研究較少，圣保羅醫院Habr-Gama等2019年發表的研究^[4-5]顯示，對T2N0直腸癌實施新輔助治療+鞏固氟尿嘧啶化療，可獲得86%的初始cCR率，這與R01研究中的分析非常接近。

2、R01研究的治療方案整合了高強度的新輔助治療手段：22f-IMRT生物有效劑量大于常見50.4 Gy/28f方案。鞏固化療強度與TIMING研究^[6]類似；并因鞏固化療延長了等待間期至16周以上。

綜上，MRI分層低風險直腸癌實施新輔助放化療聯合鞏固化療的治療模式，可達到較高的cCR/near-cCR 率，使該亞組在個體化外科決策后獲得50%以上的器官保留率。該研究為低風險直腸癌亞組保留器官功能提供了新的數據支持。

Q：2. 為達到器官保留的目的，在患者達到cCR或者near-cCR時，醫生和患者需要共同決定是否行W&W策略。請您簡單介紹一下W&W治療策略。

A：對新輔助治療后出現cCR的直腸癌患者暫不實施根治性手術，通過密切的隨訪觀察，以期得到持續cCR，從而避免不必要手術的治療策略，這就是我們所謂的等待觀察（watch and wait，W&W）策略^[7]。

W&W的收益是：在不降低腫瘤學療效前提下，顯著提高患者生活質量和重返社會的能力。保留直腸反射弧、直腸及肛門的器官功能、避免手術損傷和并發癥風險。W&W的風險主要是等待期間遠隔轉移的風險，而絕大部分患者原發灶相關的局部再生、補救性根治術后復發都不會影響生存；此外新輔助治療毒性也是患者要付出的代價^[7]。

W&W策略的重要證據如表2所示^[10-14]。目前直腸癌根治術后ypCR患者的5年總生存率為88%~90%^[8-9]。新輔助治療后達cCR實施W&W的患者，其5年總生存率為 73%~87%^[10-12]；2年局部再生率為21%~25%^[10-13]；5年遠處轉移率為7%~9%^[10-13]；腫瘤局部再生后接受補救性TME手術的患者有80%~91%可以達到R0切除^[10,12-13]。

表2.等待觀察策略重要循證醫學證據

合理的cCR診斷標準是直腸癌患者接受W&W策略的安全保障。我國直腸癌新輔助治療后等待觀察數據庫研究協作組（CWWD）建議通過內鏡、直腸指檢、直腸核磁（T2WI/DWI）、血清癌胚抗原（CEA）水平及胸腹盆增強CT 綜合判斷患者是否達到cCR或near-cCR，具體診斷標準見表3^[7]。

表3.臨床完全緩解、近臨床完全緩解及

非臨床完全緩解的判定標準（CWWD標準）

目前，我國外科醫生對W&W策略的認知水平和接受度仍較低，提示未來需要結合各地方各中心的患者情況和治療情況，開展相應的臨床研究，為這一策略提供更多中國數據和診療經驗^[15-16]，我們也要認識到等待觀察可作為一種治療選擇，患者應享受這方面的知情權并獲得參與決策的機會，才能讓更多患者從中獲益。

Q：3. 今年的ASCO大會直腸癌新輔助治療模式大放異彩，但仍有部分問題有待深入挖掘。如高危患者如何增加術前治療強度？

A：基線MRI評價中出現環周切緣陽性（mrCRM+）、mrN2、壁外血管侵犯陽性(EMVI+)以及T3c/T3d/T4a/T4b分期腫瘤的局部風險和轉移風險均顯著增加，目前國際的趨勢是，對于這些高危患者將化療前移以利于降低遠隔轉移率并提高生存率，尤其是放化療前的誘導化療已被NCCN指南^[17]所推薦，具備縮短治療總時間，提高化療耐受性，加快術后臨時性造口閉合等明顯的優點。

目前，全程新輔助治療已經在更多中心開展，其治療方案也有多種形式。

我們中心采用包括新輔助誘導化療（3個周期CapeOX）+放化療（IMRT，50.6Gy/23f）+鞏固化療（2個周期CapeOX）的方案（研究設計如圖2）。

圖2. PKUCH-R02研究設計

初步數據顯示：從2017年8月到2018年8月，72名MRI分層高危直腸癌患者（anycT3c/3d/T4a/T4b、cN2、MRF+、EMVI+）納入研究，所有患者計劃24周的全程新輔助治療，在治療的第10周和第24周進行評估，根據評估結果決定進行根治性切除或其他治療（包括內科治療以及等待觀察策略）。

最后共有68例患者完成治療納入最終分析（4例患者中途拒絕治療），結果如表4所示。臨床和病理完全緩解率為27.9%（21/68）；50例手術患者術后30d并發癥率和死亡率分別為12%和0%。這表明全程新輔助治療是可耐受的治療方案，但是其3級以上毒副反應較高，需要給予足夠的重視。

表4. 最終分析結果

Q：4. 近年來免疫抑制劑在腸癌新輔助治療的嘗試也是備受期待，請您談談對TNT模式+免疫治療的展望。

A：根據探索性Ⅱ期臨床研究NICHE^[18]最新公布的結果，早期結腸癌患者或許可以在新輔助免疫治療（伊匹木單抗＋納武利尤單抗）中獲益。其中，錯配修復功能缺陷（dMMR）的患者，病理緩解率達100%（20/20），病理完全緩解率（PCR）達60%；錯配修復功能完整（pMMR）的患者中，仍有27%（4/15）可達到部分緩解。

如何令免疫治療抵抗的微衛星穩定（MSS）直腸癌能夠對免疫治療起效一直是當前直腸癌免疫治療領域的難題。VOLTAGE研究A1隊列中納入37例MSS的局部晚期直腸癌患者。

患者在傳統新輔助放化療（卡培他濱+50.4Gy）結束后再接受3-5個周期納武利尤單抗治療，最后行TME手術。結果顯示，MSS患者pCR率達到30%，達到了其主要研究終點。但新輔助免疫治療能否改善生存，還有待長期生存隨訪的結果。

本中心R系列研究中的R04研究與VOLTAGE研究同步進行，區別是我們選擇的入組患者是具有高風險因素的局部進展期中低位直腸癌。治療順序上基本同R02研究：在CapeOX誘導化療基礎上增加3個周期的免疫抑制劑，然后根據評效序貫同步放化療及鞏固治療。

我們中期的結果cCR及PCR率為35.7%，MPR率為57.1%。我們研究的初步體會是MSS直腸癌免疫抑制劑PD1抗體的介入，應該是在動態檢測腫瘤及腫瘤微環境的變化情況下，恰當的時機選擇ICI治療。

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最終治療目標

局部進展期直腸癌的治療已進入腫瘤學療效和器官功能并重的時代，對于直腸癌的治療策略不再是單一的固定模式，傳統“放療→手術→輔助化療”的三明治治療模式弊端凸顯^[2]。新輔助治療策略主要是經典方案的重新組合，并在不降低生存的前提下提出以“臨床完全緩解、等待觀察”等新終點為目標。

未來基于功能影像、基因/分子分型以及新輔助治療反應的個體化策略將得到進一步探索。目前提示局部/全身高危的基線因素有：T3c/d，T4b，MRF+，EMVI+，G4分化，髂內組淋巴結腫大等；系膜內淋巴結因MRI本身準確率限制了其效能；此外對新輔助治療后mrTRG/ypTRG提示緩解不佳、ypN+、CRM+等也是預后差的因素。

CEA升高往往提示對放療敏感性相對較差，潛在遠隔轉移率高。合并上述高危因素的病例，其治療目的是治愈和生存；而不合并上述因素、保肛保功能意愿強的患者，是主動性等待觀察療法的目標和優勢人群。

此外，KRAS/BRAF/MSI/HER2 狀態這些因素還有待進一步探索，但針對局部可治愈性癌，使用新輔助靶向治療通常難有顯著差異，靶向治療的優勢仍主要在IV期病例。

小 結

北腫直腸癌協作組成員包括胃腸外科、影像科、放療科、病理科、消化腫瘤內科、肝膽外科、介入科、核醫學等科室，其協作形式與我們常規意義上的MDT討論運行病例不同，而是以臨床科研為導向：對標MSKCC等國際頂尖癌癥中心。我們有信心利用國內的病例資源和后發優勢，成功追趕甚至超越，并形成我國本領域的學術影響力。

外科醫生在直腸癌診療中扮演了重要的角色。惡性實體腫瘤治療策略已從單純外科為主的治療進入了綜合治療時代^[19]。隨著直腸癌新輔助治療理念的轉變，外科醫生的角色和觀念正逐漸轉變：

從一線局部治療的執行者變為整體方案的協調者，治療目標也將如何平衡生存獲益、手術創傷與并發癥、器官功能保留和遠期生存質量^[19]考慮進去。這一目標的實現則需要包含外科在內的多學科互相協作，充分結合各科優勢來制定綜合性治療策略。

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