盤點2020｜謝幸教授：卵巢癌治療進展盤點

專家簡介

謝幸 教授

• 浙江大學醫學院附屬婦產科醫院教授、主任醫師

• 中華醫學會婦科腫瘤學分會主任委員

• 人民衛生出版社國家規劃教材《婦產科學》(第8、9版)主編

2020年度卵巢癌治療進展盤點

王芬芬，謝幸

浙江大學醫學院附屬婦產科醫院

卵巢上皮性癌（以下簡稱“卵巢癌”）發病率約占所有女性惡性腫瘤的2.5%，約70％患者在初診時已是晚期。早期卵巢癌的5年生存率可達93%，但晚期卵巢癌預后不良，5年生存率不足30%。卵巢癌致死率居女性生殖系統腫瘤的首位^[1]。

以R0切除為目標的初次手術和以鉑類為基礎的聯合化療是標準的卵巢癌初始治療。隨著手術理念和技術的進步以及分子靶向藥物的應用，近年來卵巢癌的預后發生了令人鼓舞的變化。盤點2020年卵巢癌治療進展的重點主要集中在靶向治療和手術治療兩個部分。

一 新發卵巢癌

1、藥物治療

化療是絕大多數卵巢癌不可或缺的初始治療手段，其中以鉑類為基礎的聯合化療是推薦的一線方案。NCCN指南（2020.V1）更新了對化療方案的推薦方式，各種一線化療方案不再平行推薦，而是改為對不同分期和組織學類型的腫瘤按等級推薦，分為首選方案、其他推薦方案和特定情形可選用的方案。

譬如，紫杉醇聯合卡鉑、含或不含貝伐珠單抗是II-IV期高級別漿液性癌、G2/3子宮內膜樣癌、透明細胞癌和癌肉瘤的首選方案。NCCN新的推薦方式對臨床選擇化療方案有更強的指引性。

傳統的紫杉醇聯合卡鉑方案是間隔3周給藥。2011年日本的一項研究（JGOG-3016）顯示，劑量密集型紫杉醇周療聯合卡鉑3周療對比紫杉醇聯合卡鉑3周療顯著延長卵巢癌患者PFS時間和OS時間^[2]。但這一結果并未能在其他臨床試驗中得到證實（2014年MITO7和2016年GOG-0262)。

2020年ESMO會議公布了一項歐洲的臨床研究（ICON8）結果，該研究將IC-IV期卵巢癌的一線化療隨機分為三組，組1（522例）：卡鉑（AUC5）聯合紫杉醇（175 mg/m²）,Q3W；組2（523例）：卡鉑（AUC5），Q3W，聯合紫杉醇（80 mg/m²）,QW；組3（521例）：卡鉑（AUC2）聯合紫杉醇（80 mg/m²）,QW。

三組患者的中位PFS時間分別為17.4個月、20.1個月、20.1個月，中位OS時間分別為47.4個月、54.1個月、53.4個月，組間比較均無統計學差異，提示無論紫杉醇單一周療還是紫杉醇和卡鉑聯合周療都未能比標準的3周化療帶來更多的生存獲益。

免疫檢查點抑制劑已經在多種實體瘤中顯示出了療效。在卵巢癌標準一線化療的基礎上，聯合應用PD-1/PD-L1抑制劑能否改善患者預后是近年備受關注的課題。2020年SGO會議上報道了一項III期隨機對照研究（Javelin Ovarian 100）。

該研究納入新診斷的III-IV期卵巢癌患者（N=998），按1∶1∶1隨機分組，組1(332例)：卡鉑聯合紫杉醇、Avelumab維持治療，組2(333例）：卡鉑和紫杉醇聯合Avelumab、Avelumab維持治療，組3（335例）：卡鉑聯合紫杉醇。三組患者的PFS時間比較沒有統計學差異，提示在標準化療中加入PD-L1單抗并不額外獲益。

ICON-7和GOG-218研究已經顯示，在標準化療中加入貝伐珠單抗、再用貝伐珠單抗維持治療，患者有較好的生存獲益。在此基礎上再聯合PD-1抑制劑能否進一步獲益也是近年受到關注的課題。

一項III期隨機對照研究（IMagyn050）在今年ESMO會議上公布結果。該研究納入新診斷III-IV期卵巢癌（N=1301），1∶1分組，對照組接受卡鉑、紫杉醇、貝伐珠單抗和安慰劑聯合化療、貝伐珠單抗和安慰劑維持治療，試驗組接受卡鉑、紫杉醇、貝伐珠單抗和Atezolizumab聯合化療、貝伐珠單抗和Atezolizumab維持治療。

兩組比較未發現研究組患者比對照組PFS時間延長，OS數據尚未成熟。

以上研究顯示，紫杉醇聯合卡鉑、含或不含貝伐珠單抗3周療方案仍然是新發卵巢癌一線化療的首選，至今還沒有證據顯示，改變給藥方式或聯合PD-1/PD-L1抑制劑可以有額外的生存獲益。

2、維持治療

2019年，根據SOLO-1研究結果，NCCN指南推薦奧拉帕利可用于BRCA突變的II-IV期卵巢癌的一線維持治療。

2020年，根據PRIMA和PAOLA-1研究的結果，NCCN指南推薦依據一線化療是否含貝伐珠單抗以及腫瘤是否存在BRCA突變，分別采用尼拉帕利或奧拉帕利一線維持治療，并首次提出檢測HRD狀態可以提示PARP抑制劑治療的獲益程度。

2020年，中華醫學會婦科腫瘤學分會也發布了《卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南》，該指南依據HRD狀態和一線化療是否含貝伐珠單抗，推薦使用尼拉帕利或奧拉帕利一線維持治療。初次手術聯合含鉑化療并一線維持治療正在成為新發卵巢癌初始治療的新模式。

SOLO-1研究是一項針對III-IV期BRCA突變的新發卵巢癌聯合或不聯合奧拉帕利一線維持治療的隨機對照研究。

2020年SGO會議公布了SOLO-1的5年隨訪結果：接受奧拉帕利一線維持治療的患者中位PFS時間達56.0個月，而接受安慰劑者僅為13.8個月；接受奧拉帕利維持治療的患者相比安慰劑者的PFS時間延長了42.2個月，疾病進展風險降低了67%。

本次會議還報告了PRIMA研究的新數據（成熟度47%）：尼拉帕利一線維持治療組比安慰劑組不僅能延長總體人群的PFS時間，還能延長一線治療結束至第一次后續治療時間（TFST）（18.6個月∶12.0個月）。

貝伐珠單抗和PARP抑制劑一線維持治療開啟了卵巢癌初始治療的新模式。相比貝伐珠單抗，PARP抑制劑的患者獲益更顯著、耐受性更好。隨著對卵巢癌一線維持治療各項臨床試驗隨訪時間的延長，新數據也在不斷積累，而這些新數據的發布進一步夯實了原有的證據。

但PARP抑制劑的作用機制是合成致死，其對BRCA突變型/HRD陽性的患者療效顯著，而對BRCA野生型/HRD陰性的患者并未顯示出比貝伐珠單抗更優的生存獲益。PRIMA研究顯示，尼拉帕利對比安慰劑PFS時間僅延長3個月。

PAOLA-1研究顯示，奧拉帕利聯合貝伐珠單抗對比貝伐珠單抗單藥沒有額外的PFS獲益。盡快推廣BRCA和HRD檢測，有助于PARP抑制劑一線維持治療的精準實施。

二 鉑敏感復發卵巢癌

1、二次減瘤術

早在2006年，一項回顧性研究（DESKTOP I）顯示^[3]，對鉑敏感復發卵巢癌實施二次減瘤術，若達到R0切除，患者中位PFS時間可達45.2個月。

但在2019年，新英格蘭醫學雜志發表了一項III期隨機對照研究（GOG-0213）^[4]，對比鉑敏感復發卵巢癌二次手術后再化療與直接化療對生存的影響，結果發現兩組患者的中位OS時間和中位PFS時間均無統計學差異，即使達到R0切除，也不影響患者的預后。這一結果改變了既往對鉑敏感復發卵巢癌實施二次減瘤術意義的認知。

2020年ASCO會議又公布了兩項評價二次減瘤術治療鉑敏感復發性卵巢癌的隨機對照研究結果。一項為國際多中心III期隨機對照研究（DESKTOP III），該研究共入組407例含鉑化療后≥6個月復發、AGO評分陽性（身體狀態良好，初次手術后無殘留，腹水≤500 ml）的患者，1∶1隨機進入二次減瘤術聯合化療組和單純化療組。

最終結果顯示，二次減瘤術聯合化療組患者的中位OS時間為53.7個月，單純化療組為46.2個月，中位PFS時間分別為18.4個月∶14個月，均達統計學差異。

亞組分析顯示，R0切除者的中位OS時間為60.7個月，與單純化療組相比獲益超過12個月，而非R0切除者的中位OS時間僅為28.8個月，提示二次減瘤術只有達到R0切除才有OS獲益。

另一項III期隨機對照研究（SOC-1）來自中國。該研究入組357例鉑敏感復發卵巢癌患者，全部符合含鉑治療后≥6個月和復發評分(PET-CT及iMODEL評估）預估可達到R0切除的條件，結果顯示，二次減瘤術聯合化療組和單純化療組的PFS時間分別為17.4個月和11.9個月，TFST分別為18.1個月和13.6個月；亞組分析顯示，PFS時間在R0切除組為19.2個月，R1切除組為12.6個月，化療組11.9個月，提示二次減瘤術達到R0切除可有生存獲益。

鉑敏感復發卵巢癌比鉑耐藥復發卵巢癌有更好的預后，應采取更為積極的治療策略，其中再次手術是需要首先考慮的一個選項。但治療前的評估非常重要，對估計可耐受手術、并能達到R0切除的患者，應該實施二次減瘤術。

初次手術達到R0切除和腹水量≤500 ml是兩個主要的評估依據。鉑耐藥復發或估計不能R0切除者，應選擇直接化療。選擇合適的患者和合適的治療團隊、才能使二次減瘤術獲得良好的治療結局。

2、維持治療

鉑敏感復發卵巢癌含鉑化療后接受PARP抑制劑維持治療已是被廣泛接受的治療模式。SOLO-2研究是繼Study19之后的一項關于PARP抑制劑用于鉑敏感復發卵巢癌的III期臨床試驗，該研究針對BRCA胚系突變、鉑敏感復發卵巢癌含鉑化療達到CR或PR者，對比奧拉帕利和安慰劑維持治療對PFS的影響。

2020年ASCO會議公布了SOLO-2研究的OS數據，結果顯示，奧拉帕利維持治療組的中位OS時間為51.7個月，安慰劑組為38.8個月。OS時間延長12.9個月，死亡風險降低36％，22％的患者接受奧拉帕利治療時間超過5年，在第5年時奧拉帕利組仍有42％的患者存活。

尼拉帕利被推薦用于鉑敏感復發卵巢癌的維持治療的證據來自NOVA研究。2020年ESMO會議公布了一項來自中國人群的鉑敏感復發卵巢癌接受尼拉帕利維持治療的III期隨機對照研究（NORA），共納入265例患者，2∶1分別接受尼拉帕利對比安慰劑維持治療。

在采用初始固定劑量300 mg入組16例受試者后，采用尼拉帕利個體化起始劑量，基線體重＜77 kg或血小板計數＜150 000/ul者，起始劑量200 mg，每日1次，否則起始劑量300 mg，每日1次。

結果顯示，尼拉帕利組與安慰劑組的PFS時間分別為18.3個月和5.4個月，HR=0.32；亞組分析顯示，gBRCA突變組的PFS時間尚未達到，而對照組為5.5個月；非gBRCA突變組的PFS時間分別為11.1個月和3.9個月。

相比NOVA固定起始劑量，NORA的個體化起始劑量提高了尼拉帕利的用藥安全性，尼拉帕利組的不良反應尤其是血液學毒性（如血小板計數降低或貧血等）顯著低于NOVA研究報道的相關數據。

該兩項研究的意義在于：第一，首次觀察到PARP抑制劑維持治療用于BRCA胚系突變鉑敏感復發卵巢癌獲得了OS延長。雖然符合該情形的患者是卵巢癌中預后最好的一部分，但畢竟使我們看到了“治愈”至少部分卵巢癌的曙光。

第二，藥物耐受性對維持治療尤為重要。NOVA研究雖然顯示了尼拉帕利有顯著的生存獲益，但不良反應相對較多。NORA研究證明了，至少對于中國人群，采用個體化的尼拉帕利起始劑量可以在不影響療效的前提下，減少不良反應的發生，提高患者的耐受性。

三 去化療治療

卵巢癌的復發特點是隨著復發次數的增加，復發間隔越來越短，再次復發的概率也越來越高。對于多次復發的卵巢癌，采用靶向藥物去化療（chemo-free）治療是一種選擇。NCCN指南推薦貝伐珠單抗、各種PARP抑制劑或Pazopanib用于鉑敏感復發卵巢癌的后線治療。

2020年ASCO會議公布的一項研究（AVANOVA2）對比了尼拉帕利聯合貝伐珠單抗（n=48）與尼拉帕利單藥（n=49）用于鉑敏感復發卵巢癌，結果顯示，聯合用藥組中位PFS時間為12.5個月，尼拉帕利單藥組為5.5個月，聯合用藥降低復發風險66％，而且無論HRD狀態和無化療間期的長短，患者均有不同程度的獲益。

2020年ASCO會議還公布了一項III期隨機對照研究（GY004），該研究采用奧拉帕利單藥、奧拉帕利聯合西地尼布對比由醫師選擇的含鉑化療治療的鉑敏感復發卵巢癌，共565例患者按1∶1∶1入組，結果發現，與含鉑化療相比，無論奧拉帕利單藥還是奧拉帕利聯合西地尼布治療均未顯示PFS時間和OS時間延長，雖然奧拉帕利在BRCA胚系突變者中顯示出了顯著的臨床活性。

即使是鉑敏感復發卵巢癌，隨著復發次數的增加，不僅可選擇的化療藥物越來越少，而且患者對化療藥物的反應性和耐受性也越來越低，采用靶向藥物去化療治療無疑是一個選擇。

根據已有的報道，各種靶向藥物用于2線或以上化療失敗后的鉑敏感復發卵巢癌均有一定療效。但證據多來自小樣本、單臂或對照非鉑化療（SOLO3）研究^[5]，唯一一項去化療和標準含鉑化療的對照研究（GY004）并未顯示生存獲益，選用PARP抑制劑還受到BRCA或HRD狀態的限制。

選擇不同機制的多個靶向藥物聯合應用或靶向藥物聯合其他藥物也許是去化療治療的一個方向。

總之，靶向治療和手術治療是2020年卵巢癌治療進展的重點。卵巢癌正在從不治之癥演化為慢性疾病。期待新的一年有更多進展，為更多卵巢癌患者帶來福音。

參考文獻

[1] Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2020[J]. CA Cancer J Clin, 2020, 70(1):7-30.

[2] Katsumata N, Yasuda M, Isonishi S, et al. Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(10):1020-1026.

[3] Harter P, du Bois A, Hahmann M, et al. Surgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR trial[J]. Ann Surg Oncol, 2006, 13(12):1702-1710.

[4] Coleman RL, Spirtos NM, Enserro D, et al. Secondary Surgical Cytoreduction for Recurrent Ovarian Cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 381(20):1929-1939.

[5] Penson RT, Valencia RV, Cibula D, et al. Olaparib Versus Nonplatinum Chemotherapy in Patients With Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation (SOLO3): A Randomized Phase III Trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(11):1164-1174.

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