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    麥海強教授:晚期鼻咽癌免疫及靶向藥物臨床應用進展 | 鼻咽癌廣州高峰論壇

    2020年12月18-19日,由廣東防癌研究會舉辦,鼻咽癌技術專業聯合會籌辦的2020屆“鼻咽癌廣州市峰會暨鼻咽癌微創外科培訓班”取得成功舉辦。此次大會上,廣東醫學院腫瘤預防中心麥海強專家教授為大伙兒共享了末期鼻咽癌免疫系統及靶向治療藥物的臨床醫學運用進度。

    權威專家介紹

    麥海強教授:晚期鼻咽癌免疫及靶向藥物臨床應用進展 | 鼻咽癌廣州高峰論壇

    麥海強 教授

    主任醫生 專家教授 博導

    廣東醫學院腫瘤預防中心鼻咽部科科室主任

    國家杰出青年基金獲獎者

    英國 MD Anderson 癌病中心質子重離子中心學術委員會委員會

    中國抗癌協會青年人聯合會理事

    中國抗癌協會鼻咽癌技術專業聯合會委員會

    廣東針灸學會腫瘤學分制會鼻咽癌學組副處長

    鼻咽癌是在我國尤其是沿海地區普遍的惡變腫瘤之一,病案占全世界48%,腫瘤放療是其關鍵治療方法。部分發作和遠方遷移是鼻咽癌最普遍的醫治不成功緣故,約10%鼻咽癌經調強適形腫瘤放療(IMRT)±放化療后出現發作。

    2016年以前,含鉑雙藥放化療是發作或轉移癌鼻咽癌的規范治療方案(與支持治療較為),沒有評定最好治療方案的任意研究,接受不一樣治療方案的患者是不是存有存活差別也不清楚。

    因而,廣東醫學院腫瘤預防中心支撐力專家教授精英團隊進行了頭死對頭的任意、III期臨床醫學研究,對順鉑協同吉西他濱(GP)與順鉑協同5-FU(FP)一線醫治發作或轉移癌鼻咽癌的功效與安全系數開展了較為,該研究結果線上發布于全世界頂尖醫學期刊 Lancet 主刊上。

    該項研究數據顯示,GP與FP計劃方案的中位無進度存活期(PFS)分別是7.0月和5.6個月,客觀緩解率(ORR)分別是64%和42%,總存活期(OS)分別是29.一個月和20.一個月,為GP計劃方案做為一線醫治出示關鍵直接證據,并做為發作或轉移癌鼻咽癌的規范一線化療方案載入國際性手冊中。

    GP計劃方案是發作/遷移鼻咽癌一線規范化療方案,但針對一線醫治后出現進度的這些患者應挑選哪樣治療方案并未達成協議。靶向治療和免疫療法是一個方位。

    靶向藥物治療

    鼻咽癌的外皮細胞生長因子蛋白激酶(EGFR)表述達到80%-90%,EGFR的高表述與鼻咽癌欠佳愈后息息相關。

    西妥昔單抗

    西妥昔單抗是嵌合體IgG1單克隆抗原,可與細胞外EGFR結構域融合,阻隔TKI依賴感數據信號傳輸通道,進而抑止腫瘤的生長發育、侵蝕、遷移、DNA修復和毛細血管形成。除此之外,它還能誘發抗原依靠的細胞受體的細胞毒副作用(ADCC)。

    一項II期多中心研究中,60例歷經多種多樣藥品放化療后發作或遷移的鼻咽癌患者,運用西妥昔單抗協同卡鉑ORR為11.7%,中位PFS為2.7個月,中位OS為7.8個月。

    尼妥珠單抗

    尼妥珠單抗是中國第一個重組人源化抗EGFR替尼靶向治療藥物。尼妥珠單抗協同PF計劃方案醫治放療后轉移癌鼻咽癌的雙臂多中心II期臨床醫學研究表明,整體ORR和病癥控制率(DCR)各自為71.4%(25/35)和85.7%(30/35)。

    中位PFS和OS各自為7.0月(95%CI 5.8-8.2個月)和16.3個月(95%CI 11.4-21.3個月)。尼妥珠單抗協同PF放化療做為新的一線計劃方案醫治根治術遷移鼻咽癌患者表明出潛在性的功效和優良的耐受力。

    除此之外,小分子水緩聚劑如厄洛替尼、吉非替尼、多吉美等在發作遷移鼻咽癌的運用也表明優良的最近功效,但病案數較少、直接證據等級不夠。

    鼻咽癌的毛細血管表皮細胞生長因子(VEGF)表述60%之上,與鼻咽癌毛細血管形成,淋巴結轉移及遠方遷移有關,VEGF表述與鼻咽癌欠佳愈后息息相關。

    阿帕替尼是一種小分子水抗血管生成類藥,阿帕替尼用以一線放化療不成功后部分發作或轉移癌鼻咽癌的多中心II期實驗數據信息表明,ORR為31.4%,中位OS為16月,另外毒副作用反映較小,與阿帕替尼有關的最普遍的不良反應包含血壓高、蛋白尿和手足綜合征。

    總結:

    ? EGFR單克隆抗原協同放化療研究獲得基本功效,將來還需大樣版研究探尋;

    ? 小分子水破骨細胞緩聚劑功效不理想化;

    ? 抗血管生成醫治現階段看來單藥高效率低,協同醫治非常值得進一步探尋,仍需警醒流血風險性。

    免疫療法

    鼻咽癌免疫療法的基本:

    1、未分裂型癌伴EB病毒感染;腫瘤機構仍存有侵潤淋巴結細胞;PD-L1表述達到89%-95%;

    2、EB病毒感染的鼻咽癌細胞表述CD4, CD8呈陽性T細胞的靶蛋白質;

    3、鼻咽癌細胞表述好幾個調整T細胞激話的重要免疫分子(CD40,CD70,CD80,和CD86);

    4、鼻咽癌細胞表述EBV抗原體:LMP1、LMP2、EBNA1。

    1 改姓細胞免疫療法

    EBV呈陽性腫瘤細胞出示了病毒感染有關的抗原體靶標。因而,運用對于EBV抗原體的改姓T細胞治療法,在鼻咽癌中有醫治市場前景。經 EBV 轉換的淋巴結母細胞,在身體之外激話并增加后造成EBV特異性細胞毒副作用T淋巴結細胞(EBV-CTL),具備高寬比抗原體感染力。

    多種初期臨床醫學研究探尋了不易治鼻咽癌患者接受 EBV-CTL 的功效,可觀查到EBV-DNA拷貝數降低,而且 CTL 水準上升,可使一部分患者對放化療再比較敏感。

    在不易治轉移癌鼻咽癌患者的I/II期的研究中,EBV-CTL免疫治療能夠觀查到長久的反映,但反復性轉移癌鼻咽癌患者的整體反映率較低。

    放化療融合改姓性CTLs醫治的有關研究說明,接受GC-CTL計劃方案的發作和/或轉移癌鼻咽癌患者的中位OS為29.9個月,PGC化療方案OS為17.7個月,PGC-5-FU化療方案OS為21.4個月;

    GC-CTL、PGC-5-FU和PGC計劃方案的2年OS率各自為62.9%、42.9%和29.5%;三年OS率各自為37.1%、25%和16.4%;研究還發覺LMP2非特異T細胞與成活率呈成正比(P=0.014)。

    T細胞蛋白激酶(TCR)嵌合體型T細胞技術性(TCR-T)在醫治實體腫瘤層面較嵌合體抗原受體T細胞技術性(CAR-T)有顯著優點:TCR-T可鑒別細胞表層和內部的抗原體;TCR-T入侵腫瘤內部的工作能力會強過CAR-T;TCR-T靶向治療的細胞內蛋白質具有腫瘤非特異;TCR-T神經系統毒副作用輕于CAR-T。

    2 單克隆抗原類免疫檢查點緩聚劑

    以PD-1/PD-L1免疫檢查點緩聚劑為主導的免疫療法給鼻咽癌醫治行業產生了提升。現階段有多種有關抗PD-1替尼在鼻咽癌中的研究已宣布發布。

    KEYNOTE-028研究是一項非任意、多中心Ⅰ B期臨床研究,討論了帕博利珠替尼在PD-L1呈陽性鼻咽癌患者中的功效和安全系數。

    研究列入27例不可以手術治療或遠方遷移、規范醫治不成功的PD-L1表述呈陽性的鼻咽癌患者,中位隨診時間20個月, ORR為25.9%,中位PFS為6.5個月,中位OS達16.5個月,PD-L1表述與醫治功效有一定有關。與藥品有關的不良反應(AE)發病率為74.1%,3-5級AE發病率為29.6%。

    NCI-9742研究是一項國際性多中心的II期研究,討論了在最少一線放化療不成功的發作/遷移鼻咽癌患者中納武利尤替尼單藥的功效。該研究共入組44例患者,在其中61.4%的患者接受>2線放化療。數據顯示,ORR為20.5%,中位PFS為2.8個月,中位OS為17.一個月 ,醫治功效與PD-L1表述不相干。在副作用層面,22%的患者有3~四級AE。

    卡瑞利珠替尼是在我國自主研發的抗PD-1單克隆抗原。廣東醫學院腫瘤預防中心支撐力專家教授精英團隊就卡瑞利珠替尼單藥及協同GP計劃方案醫治遷移或部分發作鼻咽癌的功效開展了探尋。

    數據顯示卡瑞利珠替尼單藥及協同GP計劃方案醫治鼻咽癌具備優良的安全系數及明顯的功效。卡瑞利珠替尼單藥組列入 91例以往接受最少1線醫治的發作或轉移癌鼻咽癌患者。患者ORR為34%,中位PFS達5.6個月。

    卡瑞利珠替尼單藥應用安全系數優良,≥3度副作用發病率較低。卡瑞利珠單東北抗日聯軍GP組列入22例初治鼻咽癌患者。ORR達87%,中位PFS做到22.一個月。

    根據這兩項I期臨床研究的探尋,支撐力專家教授精英團隊進一步進行了列入二線放化療不成功之后鼻咽癌患者接受卡瑞利珠替尼單藥治療的II期臨床醫學研究(CAPTAIN研究)。

    數據顯示,在156例患者中,44例(28.2%)患者做到病癥客觀性減輕,包含1例放任不管和43例一部分減輕。均值減輕延遲時間(DoR)并未做到,12個月DoR率是58.5%。中位PFS為3.7個月,中位OS為17.一個月。

    除此之外,支撐力專家教授精英團隊還運行了另一項CAPTAIN-1st研究,它是全世界范疇內第一個PD-1替尼協同放化療一線醫治末期鼻咽癌的III期臨床醫學研究,有關研究結果方案在2020年ASCO大會上發布。

    Polaris 02研究是目前為止全世界范疇內順利完成的最規模性的免疫檢查點緩聚劑醫治末期鼻咽癌的臨床研究,該研究探尋了特瑞普利替尼用以一線醫治不成功后的發作/轉移癌鼻咽癌患者的功效和安全系數。

    Polaris02研究入組190例患者,數據顯示,ORR達20.5% ,中位OS達17.4月。PD-L1呈陽性ORR高些(27.1%),PD-L1呈陰性群體一樣有近20%的ORR,說明呈陰性群體一樣獲利。

    除此之外,基準線EBV滴度<10000IU/mL、基準線LDH水準≤2X ULN、PD-L1呈陽性患者更有可能從特瑞普利替尼醫治中獲利。EBV滴度轉變可做為免疫檢查點緩聚劑功效預測分析的合理生物標志物。

    JUPITER-02研究是一項任意、雙盲實驗、安慰劑對照、國際性多中心的Ⅲ期臨床醫學研究,致力于較為特瑞普利替尼協同吉西他濱/順鉑與安慰劑效應協同吉西他濱/順鉑做為病理學/細胞學確認的反復性或轉移癌鼻咽癌患者一線醫治的功效和安全系數,由廣東醫學院附設腫瘤醫院門診徐瑞華專家教授出任關鍵研究者。

    JUPITER-02研究具體入組289例患者,由單獨數據信息監察委員會(IDMC)判斷做到了預置的關鍵研究終點站。

    總結:

    ? EBV-CTL表明出一定的功效,需進一步提升T細胞增加技術性;

    ? EBV TCR-T醫治鼻咽癌的研究非常值得希望;

    ? PD-1替尼醫治發作/遷移鼻咽癌表明出一定的功效,總體不良反應發病率小于放化療,耐受力優良,能夠為患者產生更長的存活獲利,但獲利群體較少(20%-30%);

    ? GP計劃方案協同PD-1替尼有希望變成發作/遷移鼻咽癌一線治療方案;

    ? Biomarker和新式免疫檢查點緩聚劑是將來研究的網絡熱點。

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