新輔助治療，讓不可能成為可能

新輔助治療，就是相對于“術后輔助治療”的另外一種“輔助性”的治療方案，目的是讓乳腺癌的根治手術效果更好。

和“輔助治療”最大的區別在于，“新輔助”是在手術之前進行的，而“輔助治療”則是在術后。

新輔助治療最大的意義是能讓乳腺癌在術前實現“緩解”，除了有機會讓腫瘤徹底“消失”（pCR），也能讓轉移的腋窩淋巴結實現“轉陰”。

最關鍵的，讓全身治療前置，還意味著手術切得更加干凈，即便術后不再使用毒害身體的“強力”藥物，腫瘤也不容易復發！

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如果說，化療、手術、營養支持是乳腺癌患者必須經歷的一個個關卡，那么新輔助的順利完成，就是讓每個患者順利“通關”重獲新生的有利保障！

新輔助治療前，有兩件事情一定要提前做好。

首先，應該對臨床上判斷存在“轉移”的淋巴結做一次穿刺活檢，明確分期。

其次是對乳腺癌進行“瘤床定位”。

所謂“瘤床定位”，就是把腫瘤明確存在的區域給“標注”出來。可以在皮膚表面進行紋身的方式進行標記， 也可以在超聲引導下把金屬標志物嵌入腫瘤周圍。還可以對陽性淋巴結進行染色標記

“瘤床定位”不僅可以協助我們評價“新輔助”干預的效果，還能幫手術醫生明確切除范圍。有保乳的患者，這種“定位”的意義更加重大，不至于切少了或切得不夠而讓病情反復。

01新輔助治療期間，多久觀察一次療效？

新輔助化療期間，建議每周由醫生做一次全身體格檢查，同時做一次乳腺B超，看看腫瘤在治療干預下有沒有變小。

每兩個治療周期結束，就應該做一次MRI，腫瘤醫生會按照以RECIST 1.1（實體瘤療效評價標準）來評估療效。

02哪些患者適合新輔助治療？

并非所有患者都需要進行新輔助治療，正如前面所說的，新輔助的目的主要是為了實現“降期”，以適應手術的需要。本就處于手術適應期的患者就沒必要進行新輔助治療了。

總的來說，腫塊大于5cm×5cm，或腋窩淋巴結轉移（+），或HER-2表達（+），或三陰性（ER(-)PR(-)HER2(-)）的乳腺癌，新輔助干預效果是比較明確的。

有保乳要求的患者，腫瘤過大不符合保乳手術要求，也可以通過新輔助的方式獲得保乳“資格”。保乳手術的具體要求是什么？小覓蜂會在以后的文章和你做進一步探討。

03新輔助治療就是手術前的一波化療嗎？

無論是常規化療，還是靶向治療、內分泌治療，這三類全身干預手段都是新輔助治療的選擇。所謂“新輔助”并不單指化療。

但是，目前對乳腺癌的新輔助治療主要局限在化療和HER-2抗體靶向這兩個方面。

將來，隨著臨床研究的深入，內分泌藥物、抗HER-2小分子靶向藥、CDK4/6抑制劑將有機會進入新輔助治療領域，屆時乳腺癌患者的治愈機會又將進一步提高！

04HER-2陽性乳腺癌，術前新輔助少不了HER-2抗體靶向藥的應用

HER-2陽性患者，新輔助治療期間就能使用曲妥珠單抗（Trastuzumab，赫賽汀 Herceptin）進行靶向了。

此時，靶向藥聯合化療能提高pCR（病理完全緩解）率，目前這一折衷方案成為HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的標準。

根據《腫瘤化療療效判定基本標準》，病理完全緩解（pCR）的一般定義是指：乳腺癌原發灶中的惡性腫瘤全部消失了，或僅存原位癌成分。
嚴格來說，pCR的定義還包括：乳腺癌轉移的區域淋巴結也實現了“轉陰”，或是只有原位癌成分。

2018年圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上，哈佛醫學院的Laura Spring博士介紹說：“我們證明了pCR與減少復發和延長生存密切相關，實現pCR的患者，術后無論接不接受額外的化療干預，都不影響日后的生存期。”

05HER-2陽性乳腺癌術前的全身治療：首選TCbHP或THP方案

上面這兩個詞其實是幾個大寫字母的聯合，每個大寫字母代表著一種藥物：

T紫杉類（多西他賽，紫杉醇等）Cb卡鉑HHER-2抗體：曲妥珠單抗PHER-2抗體：帕妥珠單抗

可見，T-Cb-H-P是雙化療+雙靶，T-H-P則是單化療+單靶。

以上只是給出了基本的藥物組合，具體到劑量、用藥時間、注射方式等等，還會有更詳盡的要求。一般一個療程21天，每個療程的第1天住院輸液，剩下的時間進行臨床監控。一共做六個療程，這是國內指南對新輔助全身治療的基本要求。

以下臨床研究給出了上述方案的循證依據：

GBG69研究白蛋白紫杉醇比普通的溶劑型紫杉醇有更高的pCR，無病生存期更長NOAH研究H靶向聯合化療提高pCR率NeoSphere研究TH+P增加pCR率KRISTINE研究TCbHP方案的新輔助治療是安全有效的TRAIN-2研究TCbH基礎上增加P靶向，不額外增加心臟毒性

06新輔助使用單靶 OR 雙靶？pCR后的治療走向大有不同

手術以前，先進行一次全身治療，越來越引起腫瘤醫療界的重視。而且，新輔助的用藥方案也會直接影響到術后全身治療的選擇。

根據上面的分析，新輔助的藥物一般涉及兩種不同情況：單靶新輔助，雙靶新輔助。

如果術前新輔助方案只是使用過H單靶，并且術后達到pCR了，就應該繼續使用H單靶輔助；這種情況的二級推薦是使用HP雙靶輔助。

如果H單靶干預下，術后沒能達到pCR，接下來的一級推薦就是在H的基礎上加P靶向，也就是HP雙靶——所謂的“妥妥雙靶”；也可以考慮更加強效的抗體偶聯藥物T-DM1。

有患者問，我H單靶用得好好的，沿用單靶治療不香嗎？畢竟都是乙類藥，負擔不小。

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不是不行，只是不太保險。就算手術再成功，沒達到pCR的患者，術后復發風險就是要高一些。

目前，T-DM1已被臨床研究證實，早期和晚期乳腺癌都能依靠T-DM1控制腫瘤。

KATHERINE研究T-DM1對早期乳腺癌術后輔助治療有效EMILIA研究T-DM1對轉移性乳腺癌有效

如果術前就使用了HP這樣強力的雙靶治療，而且術后達到pCR了，那么術后的首選就是繼續使用HP雙靶輔助；沒達到pCR的患者，那么后續輔助的首選是直接使用強力的T-DM1。

T-DM1，又稱恩美曲妥珠單抗（ad9-trastuzumab emtansine），其中T代表曲妥珠單抗，DM1屬于微管抑制劑類化療藥，二者通過硫脒連接子連接而成的抗體偶聯物（ADC），具有“團滅”HER2陽性腫瘤細胞的作用。

2013年，FDA批準其用于T+H（紫杉醇 + 曲妥珠單抗）治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者；2019年，FDA批準其用于TH新輔助治療后有殘留的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療

最后要提醒大家的是，只有完成足夠療程的新輔助治療，才能根據上述策略來決定術后的治療方案。

譬如，你因為不良反應等原因變更了新輔助藥物的劑量或療程，病情走向復雜化，那么后續的治療也變得“沒那么簡單”。

07HER-2陰性乳腺癌，規范的術前新輔助是TAC或AT

抗HER-2靶向藥的出現，讓HER-2陽性乳腺癌的治療選擇更加多樣，療效也顯著提高。可是HER-2陰性患者的選擇就相對較少，首選的方案是TAC方案，或AT方案。

T紫杉類（多西他賽，紫杉醇等）A蒽環類抗生素（表柔比星等）C環磷酰胺

由于缺乏靶向藥的“加持”，從遠期療效上看，HER-2陰性和HER-2陽性腫瘤也不可同日而語。

年紀較輕的三陰性乳腺癌患者，特別是攜帶BRCA突變患者，由于對鉑類化療藥特別敏感，也可考慮TP方案。

T紫杉類（多西他賽，紫杉醇等）P經典鉑類化療藥（順鉑，卡鉑等）

注意：這里的P不再代表HER-2靶向藥帕妥珠單抗了

08無論何種治療方案，假如療效欠佳，就要盡快更換

無論哪種乳腺癌，新輔助治療都不是萬能的。

假如治療過程中腫瘤不減反增，更換別的藥物進行序貫治療或許還能扭轉“局勢”。

換了藥還是沒能縮小癌灶，就要即刻終止新輔助，馬上手術去除腫瘤負荷才是最佳選擇。

一般來說，三陰型乳腺癌患者，如果新輔助治療沒能讓手術達到pCR目的，術后可以再加6~8個周期的卡培他濱鞏固一下。

隨著免疫檢查點抑制劑在廣泛的實體瘤治療領域“大放光彩”，多個國家的腫瘤指南將PD-(L)1抗體藥物納入新輔助的次選方案中。但是，由于臨床研究數據不足，一般建議患者以參加臨床試驗的方式使用。

KEYNOTE-522研究三陰乳腺癌新輔助治療中，加用PD-1抑制劑可提高pCR率
Ⅲ期隨機對照研究數據仍不足

09激素依賴型乳腺癌，還有另一種治療方案可供選擇

激素依賴型患者，也就是腫瘤存在雌孕激素受體高表達（ER+/PR+），那么除了上述全身治療方法可用于術前外，還有一個“Plan B”，那就是——內分泌治療。

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也許是不能耐受化療，或者只是暫時不能手術又需要對腫瘤加以控制的患者，術前使用內分泌藥物優勢明顯。

如果是絕經的患者，首選強效的第三代AI（芳香化酶抑制劑），也就是阿那曲唑，來曲唑，依西美坦這類藥物。
由于絕經期可能存在骨質疏松等問題，假如骨密度T＜-2.5，就不能使用AI藥物，因為會進一步影響骨質。這時推薦雌激素受體拮抗劑，如氟維司群等。
腫瘤超過5cm，或者是侵犯到胸壁或皮膚，也可以考慮新輔助內分泌治療。鑒于這時分期相對較晚，為保證根治術的效果，還可以考慮加用最新的CDK4/6抑制劑。

不同于新輔助化療按周期評價的方式，內分泌治療是按月評價的。一般每2個月應該做一次全面檢查判斷療效。假如內分泌治療效果明顯，毒副反應也被控制得很好，患者應該持續治療進行6個月，之后再手術，實現pCR的機會才會更大。

由于內生性雌孕激素在乳腺癌發生發展過程中發揮重要作用，因此在選擇內分泌治療方案上，自然的要區分絕經前和絕經后人群。上述方案基本上僅限于已完全絕經的女性。

原因很簡單，絕經前，女性的雌孕激素分泌旺盛，激素依賴性腫瘤的生長就有明顯的刺激作用。絕經后女性這方面就不再是主要問題了。

目前，絕經前患者可以考慮用OFS（手術或藥物“去勢”）的方式讓身體進入一種“假絕經”的狀態，去除雌孕激素的內生性影響，再聯合AI藥物進行術前干預。

但是，這方面的臨床研究還非常有限，多數專家并不認可新輔助內分泌藥物優于新輔助化療，因此原則上不推薦沒絕經的患者使用術前的內分泌藥物。

OFS，是卵巢功能抑制的英文縮寫，是指通過各種方式阻止卵巢釋放雌孕激素，達到治療激素依賴型（ER+/PR+）乳腺癌的目的。OFS方式有三種方式。第一種是直接手術切除，醫學上也叫去勢，是最有效的OFS方法。第二種是藥物去勢，現在用得最多的藥物是GnRHa（促性腺激素釋放激素類似物），戈舍瑞林、亮丙瑞林等屬于此類藥物。第三種是卵巢放射，這種方法已經逐漸被淘汰了。

封面圖片來源：稿定設計

參考來源：CSCO（中國臨床腫瘤學會）乳腺癌診療指南（2020年版）

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