周彩存教授：2020年肺癌治療進展大盤點

1月31日，由北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會、東方臨床腫瘤研究中心與中國醫藥創新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業委員會共同主辦的“2020抗腫瘤新藥研究及腫瘤治療年終大盤點”以線上會議的形式順利召開。會議期間，同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授分享了2020年度非小細胞肺癌（NSCLC）治療領域的重要進展。

周彩存 教授

?主任醫師、博士生導師

?同濟大學附屬肺科醫院腫瘤科主任

?同濟大學醫學院腫瘤研究所所長

?同濟大學腫瘤學系主任

?國際肺癌研究聯合會（IASLC）主席團成員

?CSCO非小細胞肺癌專委會主委

01

靶向治療

EGFR突變

輔助治療

ADJUVANT CTONG1104研究

2020年最重要的研究進展之一當屬ADJUVANT CTONG1104研究。該研究首次證實，輔助吉非替尼治療對比標準雙藥化療可顯著改善EGFR突變陽性II-III（N1-N2）期NSCLC患者無病生存期（DFS）。既往結果顯示，兩組的中位DFS分別為28.7個月和18.0個月（HR=0.6，P=0.0054）。

2020 ASCO大會上，該研究公布了隨訪80個月時，OS最終分析結果以及DFS更新結果。更新結果顯示，吉非替尼組和化療組的中位DFS分別為30.8個月和19.8個月（HR=0.56,P=0.001），兩組的中位OS分別為75.5個月和62.8個月（HR=0.92，P=0.674）。兩組的5年OS率分別為53.2%和51.2%。

ADAURA研究

III期ADAURA研究旨在評估IB-IIIA期EGFR敏感突變的NSCLC患者在手術完全切除±輔助化療后，分別接受奧希替尼和安慰劑輔助治療（3年）的療效和安全性。主要終點為研究者評估II-IIIA期患者的DFS，次要終點包括DFS（全人群）等。

2020年4月，由于奧希替尼在EGFR突變陽性NSCLC輔助治療中取得壓倒性療效，獨立數據監察委員會（IDMC）建議提前揭盲，2020年ASCO大會上，ADAURA研究重磅公布研究結果。

2020 ESMO大會上，ADAURA研究再次公布更新結果并同步發表《NEJM》雜志。最新結果顯示，在470例II-IIIA期患者中，與安慰劑相比，奧希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS顯著延長，兩組的中位DFS分別為未達到和19.6個月（P＜0.001，HR=0.17）。

總人群（IB-IIIA，682例）中，奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優于安慰劑組，分別為未達到和27.5個月（HR=0.20，P＜0.001）。兩組的2年DFS率分別為89% vs 52%。

奧希替尼組和安慰劑組中，分別有2%和11%患者發生中樞神經系統（CNS）相關疾病復發或死亡，分別有1%和10%患者發生CNS復發。

EVIDENCE研究

EVIDENCE研究是一項多中心、隨機對照III期研究，旨在評估埃克替尼對比標準輔助治療用于II-IIIA期EGFR敏感突變NSCLC患者術后輔助治療的療效和安全性。主要終點為DFS。

2020 WCLC大會上，周彩存教授公布了更新結果，結果顯示，與化療組相比，埃克替尼顯著延長了患者DFS，兩組的中位DFS分別為46.95個月和22.11個月（HR=0.36，P＜0.0001）。亞組分析顯示，所有亞組中，埃克替尼組的DFS均優于化療組。

術后輔助TKI之爭議：輔助治療能否單靠DFS指導用藥，是否需要OS的改善，還有待進一步證實。目前來看，DFS改善之后，至少首先改善了患者的生存質量，若能進一步改善OS，治療模式和方案必定寫入指南。

EGFR突變晚期NSCLC的治療

按EGFR突變類型相關臨床研究匯總

中國學者在2020 ASCO大會上公布了一項III期臨床研究，結果提示，放療在寡轉移NSCLC患者中占據重要地位。

SINDAS旨在評估EGFR TKI±局部放療在EGFR突變寡轉移患者中的療效。結果顯示，中位隨訪19.6個月時，EGFR TKI+放療和單藥組的中位無進展生存期（PFS）分別為20.2個月和12.5個月（HR=0.6188，P＜0.001），中位OS分別為25.5個月和17.4個月（HR=0.6824，P＜0.001）。

EGFR TKI+局部放療可顯著改善寡轉移患者的PFS和OS。即使在晚期NSCLC中，MDT討論仍有重要意義，研究提示，放射治療可使患者有更好的臨床獲益。

CHRYSALIS研究

對于20外顯子插入突變患者，一線標準治療方案仍是鉑類化療，后續治療無明確選擇方案。Amivantamab（JNJ-61186372）是一種新型、全人源化EGFR-MET雙特異性抗體，可靶向經典EGFR突變和EGFR耐藥突變以及MET突變、MET擴增。

2020年3月，雙特異性抗體Amivantamab獲FDA突破性療法認定，用于含鉑化療期間或之后進展的EGFR 20外顯子插入突變轉移性NSCLC患者。2020 ASCO、2020 ESMO、2020 WCLC大會上，CHRYSALIS研究接連公布更新結果。最新結果顯示，中位隨訪9.7個月時，研究者評估的ORR為40%，臨床獲益率（CBR）為74%。中位緩解持續時間（DOR）為11.1個月。

EXCLAIM研究

2020 WCLC大會上，周彩存教授首次公布了I/II期EXCLAIM研究擴增隊列的結果，以及既往接受含鉑治療隊列的綜合分析結果。結果顯示，中位治療時間為6.5個月。獨立審查委員會（IRC）評估的ORR為23%，研究者評估的ORR為32%。中位DOR未達到。IRC評估的中位PFS為7.3個月，研究者評估的中位PFS為7.1個月。

在經鉑類治療隊列和EXCLAIM擴增隊列中，Amivantamab治療后，分別有82%和80%患者靶病灶有縮小，該研究同樣取得了令人振奮的結果。

EGFR 20外顯子插入突變靶向治療研究探索一覽

ALK融合

ALK融合晚期NSCLC一線治療選擇包括克唑替尼、阿來替尼、布加替尼和塞瑞替尼。

ALEX研究

ALEX研究旨在評估阿來替尼對比克唑替尼用于初治ALK+晚期NSCLC的療效。5年更新數據顯示，阿來替尼組中位OS仍未達到（成熟度僅37%），克唑替尼組的中位OS為57.4個月。阿萊替尼組和克唑替尼組的5年OS率分別為62.5%和45.5%。該研究提示，對于ALK+患者，一線治療首選阿來替尼，更多患者可以得到“治愈”。

eXalt3研究

III期eXalt3研究旨在評估恩沙替尼對比克唑替尼用于初治ALK+患者的療效和安全性。2020 WCLC大會上公布的更新結果顯示，2020年12月8日數據截止時，中位隨訪時間為27.6個月，IRC評估恩沙替尼組和克唑替尼組的中位PFS分別為31.3個月和12.7個月（HR=0.5，P＜0.0001）。

恩沙替尼研究數據與布加替尼、阿來替尼接近，恩沙替尼也是療效較好的ALK抑制劑，有望成為ALK+患者的一線治療選擇。第二代ALK抑制劑阿來替尼、布加替尼、塞瑞替尼的安全性優于克唑替尼。

CROWN研究

2020 ESMO大會上，III期CROWN研究首次公布結果，該研究旨在評估勞拉替尼對比克唑替尼在初治ALK+ NSCLC患者中的療效和安全性。2020年3月20日截止數據時，BICR評估的勞拉替尼組和克唑替尼組的中位PFS分別為未達到和9.3個月（HR=0.28，P< 0.001），兩組的客觀緩解率（ORR）分別為76%和58%。OS數據尚未成熟，仍需進一步隨訪。勞拉替尼的安全性與克唑替尼類似。

少見突變

MET外顯子14跳躍突變

MET外顯子14跳躍突變相關靶向藥物療效匯總和獲批情況

HER2突變

2020 ASCO大會上，II期DESTINY-Lung01研究公布了DS-8201在HER2突變晚期NSCLC患者中的療效。2019年11月25日數據截止時，中位隨訪時間為8個月。獨立評審委員會（ICR）確認的ORR為61.9%，疾病控制率（DCR）為90.5%，中位PFS為14個月。研究結果令人鼓舞，研究者擬在中國開展相關研究。

KRAS G12C突變

2020年11月，I期CodeBreak 100研究結果發表于《NEJM》雜志。結果顯示，中位隨訪11.7個月時，sotorasib用于KRAS G12C突變患者的ORR為32.2％，DCR為88.1％，中位PFS為6.3個月。此外，sotorasib在基因共存突變患者中仍表現出臨床活性，但樣本量較小，需增加樣本量并進行進一步隨訪。

2020 WCLC大會上，II期CodeBreak 100研究首次公布，結果顯示，124例患者基線時至少有1個可測量病灶并可評估療效。46例患者達到確認的緩解，其中3例為完全緩解，43例部分緩解。ORR為37.1%，DCR為80.6%，中位PFS為6.8個月。

02

免疫治療

免疫治療用于PD-L1高表達人群

KEYNOTE-024研究

免疫治療進展是肺癌治療領域的巨大進步。2020 ESMO大會上，KEYNOTE-024研究公布5年隨訪結果。結果顯示，帕博利珠單抗較化療仍表現出更好的OS和更持久的獲益。

雖然化療組有55%患者交叉至帕博利珠單抗治療，帕博利珠單抗組5年OS率較化療組提升近一倍（31.9% vs 16.3%），帕博利珠單抗組和化療組的中位OS分別為26.3個月和13.4個月（HR=0.62），中位DOR分別為29.1個月和6.3個月。我們相信，免疫治療可使部分肺癌患者長期生存。

IMpower 110研究

III期IMpower 110研究進一步驗證了免疫治療單藥在經選擇NSCLC患者中的療效。

2020年10月，IMpower110研究發表于《NEJM》雜志，IMpower110研究納入初治IV期非鱗狀或鱗狀NSCLC患者。結果顯示，在PD-L1高表達NSCLC患者中，阿替利珠單抗組的中位OS顯著優于化療組（20.2個月 vs. 13.1個月）（HR=0.59，P=0.01）。

EMPOWER-Lung1研究

EMPOWER-Lung 1 是一項多中心、開放標簽、全球III期研究，旨在評估cemiplimab用于PD-L1≥50%（腫瘤細胞）初治IIIB\IIIC\IV期鱗狀或非鱗狀NSCLC的療效和安全性。

2020 ESMO、2020 EMSO ASIA接連公布研究結果，最新結果顯示，在PD-L1 ≥50% ITT人群中，中位隨訪10.8個月時，cemiplimab組和化療組的中位OS分別為未達到和14.2個月（HR=0.57, P=0.0002），兩組的2年OS率分別為50.4%和27.1%。兩組的中位PFS分別為8.2個月和5.7個月（HR=0.54，P<0.0001）

研究結果再次提示我們，對于PD-L1高表達患者，可選擇免疫單藥治療。但是，免疫單藥治療的療效仍有較大改善空間，療效如何改善是研究者目前面臨需解決的問題。

免疫聯合治療

來自日本的一項II期研究納入PD-L1 TPS≥50%初治NSCLC患者，探索了阿替利珠單抗+貝伐珠單抗用于初治NSCLC患者的療效和安全性。結果顯示，聯合治療的ORR達到64.1%。絕大多數患者治療后腫瘤明顯縮小，中位DOR為10.4個月。中位PFS為15.9個月。1年PFS率為54.9%。結果令人鼓舞，仍需III期臨床研究進一步驗證。

KEYNOTE-598研究

2020 WCLC大會上，KEYNOTE-598研究首次公布結果，這是一項隨機，雙盲，III期臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合伊匹木單抗相比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1 TPS≥50%且無EGFR或ALK基因突變的轉移性NSCLC患者是否可以進一步提高療效。

結果顯示，帕博利珠單抗+伊匹木單抗組和帕博利珠單抗+安慰劑組的中位OS分別為21.4個月和21.9個月（HR=1.08，P=0.74），中位PFS分別為8.2個月和8.4個月（HR=1.06），兩組的ORR均為45.4％。帕博利珠單抗聯合治療并不能改善轉移性NSCLC患者的療效。

免疫聯合化療用于未經選擇人群

晚期驅動基因陰性非鱗NSCLC一線免疫聯合化療臨床研究

晚期鱗狀NSCLC一線免疫聯合化療臨床研究

GEMSTONE-302研究

2020 ESMO ASIA大會上，周彩存教授公布了III期GEMSTONE-302研究結果，該研究旨在評估sugemalimab（一種新型PD-L1單抗，CS1001）聯合化療用于晚期NSCLC一線治療的療效和安全性。

結果顯示，研究者評估的sugemalimab+化療和安慰劑+化療的中位PFS分別為7.82個月和4.90個月（HR=0.50，P＜0.0001），BICR評估的中位PFS分別為8.90個月和4.93個月（HR=0.54，P＜0.0001）。sugemalimab+化療可使鱗狀和非鱗狀NSCLC患者均獲益。

雙免疫聯合治療

基于CheckMate 227結果，2020年5月15日，納武利尤單抗+伊匹木單抗獲FDA批準用于PD-L1≥1%且無EGFR/ALK突變患者的一線治療。

CheckMate 9LA

CheckMate-9LA旨在評估與單獨化療（最多4個周期）相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗+化療（2個周期）一線用于轉移性NSCLC患者的療效。2020 ASCO大會上， CheckMate-9LA公布研究結果。2021年1月，該研究結果發表于《柳葉刀腫瘤學》雜志。

結果顯示，中位隨訪9.7個月時，與化療相比，納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗+化療能為患者帶來顯著OS獲益，中位OS分別為14.1個月和10.7個月（HR=0.69，P=0. 00065）。中位隨訪13.2個月時，聯合組和化療組的中位OS分別為15.6個月和10.9個月（HR=0.66）。

無論PD-L1表達水平和腫瘤組織學類型（鱗癌或非鱗癌）如何，雙免疫+2周期化療組均顯示出臨床獲益。

免疫+化療、免疫+免疫、免疫+免疫+化療相關研究探索

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