趙長林教授：結直腸癌肝轉移合并肺轉移綜合治療之我見

作者：趙長林 大連大學附屬新華醫院

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1.結直腸癌肝轉移(CRLM)合并肺轉移外科治療的回顧

CRLM最常見的肝外轉移是肺轉移，非單純性肺轉移約占38.6%～55.5%，其中絕大多數患者無法行所有轉移灶的根治性治療。目前NCCN指南及ESMO指南認為CRLM合并不可切除肝外轉移(EHD)是手術禁忌，但尚無CRLM合并EHD的治療指南可循。

對于CRLM合并肺轉移患者是否可行手術或其他局部治療尚無大樣本隨機對照研究，支持CRLM合并肺轉移行手術或其他局部治療的小樣本回顧性研究證據等級相對較低，且無公認的明確結論。

據近年國外文獻報告，對于CRLM合并可切除肺轉移，如果手術完整切除結直腸癌原發灶、肝轉移灶及肺轉移灶，可以給部分患者帶來50%左右的5年生存率，遠優于姑息化療。

隨著其他局部治療手段包括射頻消融、立體定向放射治療（SBRT）的進展，給更多CRLM合并可切除肺轉移患者帶來根治性局部治療的機會。因此，國內外學者對CRLM合并可切除肺轉移的治療越來越關注，態度也越來越積極。本文介紹4篇來自國外有關CRLM合并肺轉移外科治療的回顧性研究。

對于CRLM合并肺轉移這部分人群，有關結直腸癌原發腫瘤如何處理？肝、肺轉移是否可行根治切除或其他局部治療？全身系統治療如何選擇等問題均存在較大爭議。

01

美國MD安德森癌癥研究中心（MDACC）發表了“與單純性肝轉移相比，肝、肺轉移(L+L)切除術后生存率提高——112例CRLM合并局限性肺轉移”的回顧性研究(J Am Coll Surg 2011;213:62-71)。

(圖1)

1995年至2009年，美國MDACC對112例CRLM合并局限性肺轉移患者進行了肝轉移灶及肺轉移灶切除。其中異時性肺轉移患者60例(54%)均是在肝轉移確診后1年內發生的肺轉移；34例患者(31%)合并雙側肺轉移；10例患者(9%)同時發生肝轉移+肺轉移。

肝轉移平均數目為2枚，大小3cm；肺轉移平均數目為2枚，大小1cm。108例(96%)患者先行肝轉移灶切除或同時性進行肝肺轉移灶切除；56例(50%)先行肺轉移灶切除；77例(69%)進行了術前化療。術后中位隨訪49個月。

結果顯示，肝轉移灶+肺轉移灶根治切除的患者5年生存率明顯優于單純肝轉移灶根治切除的患者(50% vs 40%，p=0.01)。

結論：CRLM合并局限性/可切除肺轉移并不是手術禁忌癥，與單純性肝轉移相比，結直腸癌肝、肺轉移(L+L)切除術后可提高患者的生存率。

02

外科手術是治療結直腸癌肝或肺轉移的唯一有潛力的治療方法。然而，肝、肺轉移(L+L)手術的獲益和患者納入標準并沒有標準的界定。2013年西班牙阿里薩卡大學醫院肝臟外科和肝臟移植科學者報告了一項關于“結直腸癌肝肺轉移瘤患者外科治療療效”的回顧性研究(Dis Colon Rectum.2013Jan;56(1):43–50.)。

(圖2)

在1996年1月至2010年1月期間，共有319例患者接受結直腸癌肝轉移手術，經由肝臟外科、胸外科、腫瘤科和放射科專家組成的多學科團隊嚴格選擇44例CRLM合并可切除肺轉移患者同時進行了肝肺轉移灶切除手術。

該項研究目的是探討結直腸癌患者同時接受肝轉移和肺轉移外科治療療效。采用生存分析kaplan-meier法估計生存率，并進行單變量分析與生存率相關的潛在預后因素。

在44例患者中，有21例患者為同時性肝肺轉移。肝轉移灶中位數目為4個(范圍1～14)，大小中位直徑為3cm（范圍1.3～8cm）。肺轉移灶中位數目3個（范圍1～7），大小中位直徑2cm（范圍0.6～7cm）。肺轉移手術根據腫瘤數目、位置、大小而決定。

44例患者共接受了53次肺轉移灶切除術，其中行1次肺轉移灶切除36例，行2次肺轉移灶切除7例，行3次肺轉移灶切除1例。

肺轉移灶切除術后并發癥發生率為1.8%，無手術死亡和后續治療死亡病例。因納入的結直腸癌肝肺轉移患者數量較少而使研究結果受到影響，總體生存分析結果顯示，同時性肝肺轉移根治術后1年生存率為93%，3年生存率為81%，5年生存率為64%；中位無病生存期（DFS）為15個月(范圍0～66個月)。

單變量分析中與生存率相關的預后不良因素：有1個以上的肺轉移灶(p = 0.04)；手術切緣侵犯(p = 0.006)。

結論：根據嚴格的納入標準選擇CRLM合并可切除肺轉移患者,在專科中心進行外科治療可以提高CRLM合并肺轉移患者的生存率，延長DFS。

03

對于CRLM合并肺轉移患者是否應該行手術治療呢？

CRLM合并肺轉移患者是否可從單純肝轉移灶切除術中獲益呢？手術或其他局部治療與全身姑息化療相比，哪個獲益較大呢？美國MDACC學者報告了一項“完整的肝切除而不同時切除肺轉移是否合理?”的回顧性研究(Annals of Surgical Oncology.2015,22(5):1585–1592.)。

(圖3)

該項研究對2000年至2012年在美國MDACC接受治療的結直腸癌肝肺轉移患者進行回顧性分析。本項研究目的是探討結直腸癌肝肺轉移根治切除術后患者的生存情況，單純肝轉移灶根治切除而不同時切除肺轉移是否合理。

98例患者行單純肝轉移灶切除術，41例患者同時行肝肺轉移灶切除術，64例患者接受單純全身姑息化療。

生存分析比較了3組患者3年/5年生存率，肝轉移灶和肺轉移灶切除術患者(68.9%/56.9%)優于單純肝轉移灶切除術患者(42.9%/13.1%，p<0.01)；單純肝轉移灶切除術患者(42.9%/13.1%)明顯優于單純全身姑息化療患者(14.1%/1.6%，p<0.01)。

多因素分析提示，KRAS突變 [危險比(HR) 2.10；95%可信區間(CI) 1.21～3.64；p<0.01 ] 和直腸原發腫瘤( HR1.72；95%CI 1.02～2.88；p= 0.04)是影響結直腸癌肝肺轉移患者肝肺轉移灶切除后生存率的獨立預后危險因素，無這兩項危險因素患者的總生存期（OS）與根治性切除患者預后相似。

結論：經多學科篩選的結直腸癌肝肺轉移瘤根治性切除可明顯提高患者生存率；即使是不可切除肺轉移灶，單純肝轉移灶切除也對同時性肺轉移患者有益，其生存率明顯優于單純姑息化療。

04

肝轉移與肺轉移的臨床特點和腫瘤生物學行為有很大區別，對于CRLM合并肺轉移患者單純切除結直腸癌原發灶和（或）肝轉移灶，或采用其他局部治療能否為CRLM合并肺轉移患者帶來生存期獲益？這些常見的臨床問題均未能得到很好的解答。

近期德國慕尼黑腫瘤登記中心報告了一項關于“單純肝轉移切除提高CRLM合并不可切除肺轉移患者生存率”的回顧性研究(HPB 2020,22,368-375.)。

(圖4)

該項研究納入2000年至2014年德國慕尼黑腫瘤登記中心記錄的結直腸癌同時性肝肺轉移患者35例，其中單純肝轉移灶切除的患者15例，肝轉移灶未做切除的患者20例，肺轉移灶均未做切除。

肝轉移灶數目定義為≤15枚。全文未提及肺轉移灶大小。在單發肺轉移的患者中，單純肝轉移灶切除的患者占66.7%，而未切除肝轉移灶的患者占35.0%。

兩組患者平均隨訪1.9年，單純肝轉移灶切除組中位OS明顯優于肝轉移灶未切除組(2.6年vs1.5年，p=0.01820)。多因素回歸分析顯示，肺轉移預后相對好于肝轉移，即使肺轉移灶未切除，單純肝轉移灶切除也能夠為結直腸癌同時性肝肺轉移患者帶來生存獲益。

以上介紹4篇常被引用的關于CRLM合并肺轉移外科治療的文獻都是回顧性研究。由于患者納入的時間均較早，且研究中幾乎沒有涉及原發灶部位及基因狀態等與腫瘤生物學行為相關的因素，因而影響了研究證據的級別，令人感到有些遺憾。

盡管如此，4篇文獻均提示對于CRLM合并肺轉移患者，經多學科討論認定為肝肺轉移灶可根治切除的患者應積極行手術治療，患者預后并不劣于僅有肝轉移的患者。

如果患者肺轉移灶為不可切除，而肝轉移灶為可切除，不管是不是同時性肝肺轉移，也建議積極切除肝轉移灶，單純肝轉移灶切除術后患者的生存期明顯優于單純全身姑息化療。這些難得的研究結果值得同道借鑒和深入研究。

2.CRLM合并肺轉移綜合治療之我見

結直腸癌局限性肺轉移預后相對較好，但綜合治療的研究數據相對有限，《CSCO結直腸癌診療指南 2020》建議在多學科討論下參照CRLM的治療原則。

CRLM合并肺轉移治療與結直腸癌局限性肺轉移治療相比更缺少綜合治療研究數據。從目前的回顧性研究來看，CRLM合并肺轉移患者的預后要明顯好于CRLM合并其他EHD患者。

因次，對于初始可切除CRLM合并肺轉移患者積極推薦手術、射頻消融、SBRT、全身系統治療等綜合治療的干預效果已有相關的報道。

近年來腫瘤免疫治療有了令人驚嘆的進展，對于高度微衛星不穩定性或錯配修復基因缺陷（ MSI-H/dMMR）的CRLM合并肺轉移患者行免疫治療聯合手術或其他局部治療的預后可能更優于單純全身姑息化療。

2018年我國多學科專家推出《結直腸癌肺轉移多學科綜合治療（MDT）專家共識》，推薦要在MDT的指導下，對CRLM合并肺轉移患者進行外科學和腫瘤學評估。本人認為MDT討論的重點首先應該是準確判斷CRLM合并肺轉移的類型：

• 肝轉移灶和肺轉移灶均為技術性可切除；

• 肝轉移灶為初始潛在可切除和肺轉移灶為可切除；

• 肝轉移灶和肺轉移灶均為初始潛在可切除；

• 肝轉移灶為可切除/肺轉移灶為不可切除；

• 肝轉移灶和肺轉移灶均為技術性不可切除。

在對CRLM合并肺轉移準確分型的基礎上，再根據患者的體力狀態、原發灶部位、基因狀態(KRAS、BRAF V600E、MMR/MSI、HER2)等腫瘤分子生物學特征和預后情況制訂合理有序的綜合治療策略，

包括全身系統藥物治療(全身化療±靶向藥物)、轉化治療、根治性局部治療(如R0切除、SBRT、消融術等)、術后輔助治療及全身/局部姑息性治療。MSI-H/dMMR型患者可選擇單免/雙免疫治療(納武利尤單抗+伊匹木單抗或帕博利珠單抗治療)。

CRLM合并肺轉移治療原則如下：

(圖5)

(圖6)

在MDT的指導下決定局部治療順序及方式。目前認為，肺轉移灶切除的術式選擇對患者預后影響甚微。如果肝轉移灶和肺轉移灶均為技術性可切除，可同時或異時切除轉移灶，但應首先切除難度較大的轉移灶。

在肝轉移灶和肺轉移灶切除難度差異不大時，考慮患者肺轉移灶切除后肺功能降低對手術麻醉的影響，通常建議先進行肝轉移灶切除。

臨床上常遇到可根治性切除肝轉移灶，而無法進行技術性根治性切除肺轉移灶的實際問題，但目前的治療指南并沒有明確的規定。據文獻報告，對于無法進行技術性根治性切除患者肺轉移灶時，單純切除肝轉移灶也可帶來生存獲益。

在《結直腸癌肺轉移多學科綜合治療專家共識》中特別提到，對于可根治性切除肝轉移灶，并能達到無疾病證據（NED）的患者，應該積極地給予局部處理。

需要注意的是，患者在進行手術或其他局部治療前除了要進行外科學和腫瘤學評估外,還須進行充分的影像學評估，對于除肝肺轉移外還合并其他EHD患者不適合手術。對于化療后進展的患者是否手術以及手術時機也需要MDT討論后決定。

值得高度重視的是，盡管肺轉移本身發展較慢，并非影響預后和生存的主要因素，但需要識別CRLM患者是否合并有肺癌性淋巴管炎。由于這種類型的肺轉移預后極差，通常不推薦這種類型的CRLM合并肺轉移患者進行任何腫瘤病灶的局部治療。

文獻報告，循環腫瘤DNA(ctDNA)是無復發生存期(RFS)和OS的獨立預后因子，與腫瘤患者預后密切相關。通過縱向監測CRLM合并肺轉移患者綜合治療前后ctDNA的動態變化，可預測微小殘留病變（MRD）和復發。

因此，在患者知情和同意的情況下，在綜合治療前和治療后的不同時段檢測原發腫瘤和(或)轉移灶的組織及血液ctDNA，聯合影像學可精確評估綜合治療療效和提前預測腫瘤復發風險。

趙長林 教授

主任醫師、醫學博士、碩士生導師

大連大學附屬新華醫院胃腸腫瘤內科主任大連結腸與直腸癌診療基地負責人

中國抗癌協會遼寧省大腸癌專業委員會常委

中國抗癌協會遼寧省胃癌專業委員會常委

中國醫學教育協會腹部腫瘤專委會遼寧基地常委

國家自然科學基金項目評審專家

國家衛生健康委科技項目評審專家

國家教育部科技項目評審專家

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