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近年來，全球范圍內結直腸癌的總體發病率呈持續上升的趨勢，其診治仍然充滿挑戰。1月31日，由北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會、東方臨床腫瘤研究中心與中國醫藥創新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業委員會共同主辦的“2020抗腫瘤新藥研究及腫瘤治療年終大盤點”以線上會議的形式順利召開。中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授在本次會議中分享了晚期結直腸癌年度治療進展。
免疫治療
1 KEYNOTE-177研究
KEYNOTE-177是一項旨在評估帕博利珠單抗單藥對比標準治療（FOLFOX或FOLFIRI化療±靶向貝伐珠單抗或西妥昔單抗）用于一線治療高度微衛星不穩定/錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）型轉移性結直腸癌(mCRC)的III期臨床研究。主要研究終點是根據RECIST v1.1評估的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。次要終點包括客觀緩解率（ORR）和安全性。
2020年ASCO會議上公布的數據顯示，中位隨訪32.4個月后，盲態獨立中心審查（BICR）依據RECIST v1.1評估的PFS數據證實，帕博利珠單抗組的中位PFS優效于化療組（16.5個月 vs 8.2個月），并且ORR提高了10.7%。
2020年ESMO會議上更新了健康相關生活質量（HRQoL）數據，由EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-CR29以及EQ-5D-3L三個問卷評估，共納入294名患者。
結果顯示，與化療組相比，帕博利珠單抗組患者的QLQ-C30整體健康狀況(GHS)/QoL評分和EQ-5D VAS評分出現有臨床意義的改善。與化療組相比，接受帕博利珠單抗的患者觀察到GHS/QoL、身體功能、社會功能和疲勞等方面的惡化時間（TTD）均顯著延長。
2021年 ASCO-GI會議上報告了PFS2（從隨機分組至二線治療出現進展或任何原因導致死亡的時間）的分析結果，與化療組（23.5個月）相比，帕博利珠單抗組的PFS2未達到，帕博利珠單抗較化療臨床有意義地改善了MSI-H/dMMR型mCRC患者的PFS2。
數據支持帕博利珠單抗作為MSI-H/dMMR型mCRC患者新的一線標準治療。
2 REGOTORI研究
REGOTORI是一項Ib/II期臨床研究，目的是在氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的系統化療失敗或無法耐受的錯配修復正常/微衛星穩定/微衛星低度不穩定(pMMR/MSS/MSI-L)的mCRC患者中，評估瑞戈非尼聯合特瑞普利單抗治療的安全性、耐受性和初步療效。
結果顯示，瑞戈非尼聯合特瑞普利單抗治療的ORR為15.2%（5/33），疾病控制率（DCR）為36.4%(12/33)。值得注意的是，該聯合療法對無肝臟轉移的難治性MSS型mCRC患者獲益更多，ORR高達30%。
之前均接受過2線或以上治療的39例患者，中位PFS為2.1個月，中位OS為15.5個月，中位緩解持續時間（DOR）達9.6個月，提示該方案抗腫瘤療效持久，有待在大樣本研究中進一步驗證。
3 LCCC1632研究
帕尼單抗是一種靶向EGFR的單克隆抗體，是KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC患者的標準治療方案。患者應用帕尼單抗治療的過程中，不可避免地會發生耐藥，而且耐藥與CTLA-4和PD-L1的表達增加有關。
LCCC1632是一項Ⅱ期單臂試驗，旨在評估帕尼單抗+納武利尤單抗+伊匹木單抗治療KRAS/NRAS/BRAF野生型MSS mCRC患者的療效和安全性。受試患者均曾經接受過1~2線治療，且未接受過抗EGFR或免疫檢查點抑制劑治療。
在49例可評估患者中，12周ORR為35%，任意時間最佳ORR為41%。中位PFS為5.7個月，中位OS為27個月。
伊匹木單抗+納武利尤單抗+帕尼單抗在KRAS/NRAS/BRAF野生型、MSS、既往接受過治療的mCRC患者中顯示出抗腫瘤活性。毒性與抗EGFR治療和聯合應用伊匹木單抗+納武利尤單抗的預期不良反應一致，使用存檔標本和有限的治療活檢標本的相關研究正在進行中。
靶向治療
1 PANDA研究
PANDA研究是一項前瞻性、開放標簽、多中心、隨機II期臨床試驗，旨在評估對于RAS-BRAF野生型老年（≥70歲）mCRC患者，5-FU+帕尼單抗對比FOLFOX+帕尼單抗的療效。
研究結果表明，中位隨訪20.5個月時，聯合治療組（FOLFOX+帕尼單抗）和單藥治療組（5-FU+帕尼單抗）均達到了主要終點，中位PFS分別為9.6 vs 9.1個月；ORR分別為65% vs 57%；DCR分別為88% vs 86%；沒有發生非預期的安全性事件，5-FU+帕尼單抗組不良反應發生率更低。5-FU+帕尼單抗可能是一種合理的治療選擇，需要III期研究進一步驗證。
2 BEACON研究
BRAF V600E 突變轉移性結直腸癌患者具有疾病進展快、對化療療效不佳等特點，因此一直是臨床治療上的難點和研究的熱點。Encorafenib是一種BRAF抑制劑，靶向突變型BRAF V600E。
Binimetinib是一種MEK抑制劑，靶向BRAF下游的MEK蛋白。Binimetinib聯合Encorafenib使用可能會阻止異常激活的信號通路。
BEACON CRC是一個的3臂的Ⅲ期隨機臨床研究，在BRAF V600E突變mCRC患者中，評價三聯方案Encorafenib（ENCO）+Binimetinib（BINI）+西妥昔單抗（CET）和二聯方案ENCO+CET對比標準治療（伊立替康+CET或FOLFIRI+CET）的療效和安全性，主要終點是三聯組與對照組的OS和ORR。
結果表明，與標準療法相比，靶向聯合療法具有更長的OS和更高的ORR。三聯和二聯靶向治療組的中位OS均為9.3個月，顯著優于對照組的5.9個月（HR，0.6；P <.001）。
獨立審核的三聯和二聯方案的ORR分別為27％和20%，而對照組僅為2％（P <.001）。
PFS的數據顯示了與OS同樣的趨勢，相比標準治療組的1.5個月，三聯組的4.5個月和二聯組的4.3個月具有明顯優勢。
三聯方案總體療效與二聯方案相似，同時，靶向聯合療法也具有良好的耐受性和安全性。基于這一研究結果，FDA批準二聯療法用于治療BRAF V600E突變，先前經過治療的mCRC患者。
3 DESTINY-CRC01研究
DS-8201是一種基于可裂解四肽連接物構成的包含抗HER2抗體和拓撲異構酶Ⅰ抑制劑的抗體偶聯藥物。早期的研究顯示，DS-8201在晚期HER2陽性腫瘤患者中應用效果良好。
DESTINY-CRC01是針對HER2表達陽性RAS野生型mCRC進行的一項全球、開放標簽、多中心II期臨床研究。患者每三周接受一次DS-8201 6.4mg/kg (q3w)，分為3個治療組（A：HER2 IHC 3+或2+ IHC / ISH+；B：HER2 IHC 2+ / ISH2；C：HER2 IHC 1+）。主要研究終點是在隊列A中確認的ORR。
試驗結果顯示：隊列A中，HER2陽性（IHC3+或IHC2+/FISH+）患者在接受DS-8201單藥治療（6.4 mg/kg）后，ORR為45.3%（1例CR，23例PR），DCR為83.0%，中位PFS為6.9個月。
總體而言，DS-8201對HER2表達陽性的RAS野生型mCRC患者表現出不錯的療效，我們也期待更多研究結果的披露。
4 CodeBreak 100研究
KRAS G12C是KRAS突變的一種特定類型，在非小細胞肺癌中約占13%，在結直腸癌中約占3-5%，在其他實體瘤中約占1-2%。
AMG 510是首個進入人體臨床試驗的靶向KRAS G12C的小分子抑制劑。在Ⅰ期CodeBreak 100研究中，研究者評估了AMG 510在患有KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者中的安全性和療效。
2020年ASCO會議上公布的結直腸癌隊列的結果顯示，之前接受過強烈治療的42例KRAS G12C突變的mCRC患者中，有3例患者產生持久的部分緩解，29例患者病情穩定，DCR高達76.2%，中位PFS為4個月，同時藥物耐受性良好，有輕微的治療相關毒性，與既往研究一致。
再挑戰與 NeoRAS
1 CAVE研究
西妥昔單抗的再挑戰是近年來研究熱點。基于西妥昔單抗可增強抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和促進樹突狀細胞（MHC）II類分子表達的研究背景，CAVE研究旨在探索西妥昔單抗聯合抗PD-L1抗體avelumab作為再挑戰方案用于經治的RAS野生型mCRC的療效和安全性。研究主要終點是OS。
該研究達到了主要終點，中位OS為13.1個月，中位PFS為3.6個月，ORR為7%，DCR為65%。安全性方面，西妥昔單抗聯合avelumab具有良好的耐受性，3級皮疹和腹瀉的發生率相對較低。
此外，血漿ctDNA評估進一步確定了西妥昔單抗聯合avelumab治療的活性和有效性，在ctDNA RAS/BRAF野生型mCRC患者中，中位OS達到16.1個月，中位PFS達到4.3個月，DCR達到73%，并且39%的患者PFS超過6個月。當然CAVE研究結果還需要進一步驗證。
2 NeoRAS
近年來，研究者們發現一些具有初始RAS突變的mCRC患者，在接受標準治療后至疾病進展過程中ctDNA出現了“RAS突變消失”的現象，即RAS突變狀態重新轉為RAS野生型。
基于此，研究者們提出了一個全新的概念——“RAS突變清除”，也有報道稱之為“Neo-RAS”，并希望藉由ctDNA基因檢測精準篩選潛在抗EGFR單抗的獲益人群。
2020年ASCO GI會議上發表的一項研究，通過ctDNA同時檢測參照基因的變化，如APC和TP53基因狀態，確認得到的RAS狀態從突變型轉化為野?型的范圍在1.6%~8.8%。
2020年EMSO會議上，來自中山大學附屬腫瘤醫院的研究共納入119例經組織學結果證實為mCRC的患者，均已在基線證實有RAS突變，所有患者每8周進行一次下一代測序（NGS）ctDNA多基因突變檢測，直至發生疾病進展。
有30例（30.0%）患者證實存在RAS突變清除，其中15例在清除時可檢測到克隆性突變，例如TP53/APC；另有15例在清除時檢測到新發突變。19例清除患者已達到PD，RAS清除對比未清除的患者，mPFS分別為9.5個月和10.1個月。
小結
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